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Base moléculaire pour l'étape progressive de cancer de langue : une entrevue avec M. Simona Principe

Dr. Simona PrincipeTHOUGHT LEADERS SERIES...insight from the world’s leading experts

Pouvez-vous veuillez donner une brève introduction aux cancers principaux et de col ?

Les cancers principaux et de col (HNC) sont le sixième la plupart des cancers courants mondiaux, avec approximativement 600.000 caisses neuves diagnostiquées chaque année.

Un des défis dans des études de HNC associe à la variété de subsites anatomiques qui comportent cette maladie, qui comprennent des tumeurs de la fosse nasale, paranasal des sinus, cavité buccale, nasopharynx, oropharynx, hypopharynx, et larynx.

En dépit des progrès récents dans les approches thérapeutiques, le taux de survie de cinq ans général de patients de HNC ne s'est pas amélioré pendant les décennies passées.

Les facteurs de risque connus principaux liés à ces carcinomes sont tabac, consommation d'alcool, et dans certains cas, la présence des agents étiologiques, tels que le HPV et le V, E, B.

Quel type de cancer votre recherche oriente-t-elle en circuit et combien est actuel connu au sujet de la base moléculaire pour ce cancer ?

Dans notre laboratoire nous avons actuel quelques projets de protéomique de HNC. En particulier, mon intérêt et recherchent au cours de ces dernières années s'était concentré sur le cancer de la cavité buccale, particulièrement cancer épidermoïde de langue (TSCC).

TSCC sont caractérisés par le comportement agressif, avec un numéro élevé de récidive se développante patiente, de lymphe et de métastase à distance. Les mécanismes moléculaires qui pilotent la progression tumorale et l'invasion dans TSCC ne sont pas comprise bonne, il est, pour cette raison, d'importance grande pour comprendre quelles voies pilotent la carcinogenèse et la progression de la maladie, afin de développer l'intervention thérapeutique nouvelle pour TSCC.

Mes intérêts de recherches au cours de ces dernières années s'étaient concentrés sur l'identification des voies de signalisation dans le micro-environnement de tumeur qui supportent l'étape progressive de cancer de TSCC.

À l'aide d'une approche proteomic basée sur Mme en profondeur, nous avons pu recenser des protéines sécrétées du fibroblaste cancer-associé (CAFs) qui peut agir en tant que régulateurs de paracrine d'accroissement de TSCC.

Dans ce modèle expérimental, les analyses de protéomique du secretome de fibroblaste ont été intégrées avec des protéomes de membrane de plasma des cellules de TSCC.

Nos objectifs sont de fournir des analyses dans le rôle fonctionnel d'une stroma pro-invasive et d'une tige mécaniste entre les stimulus microenvironmental complexes et la réaction phénotypique de tumeur.

Pourquoi est-il important de comprendre l'activation des fibroblastes ?

Le de façon générale il y a un intérêt grand en comprenant les différences entre la stroma normale et la stroma réactive de tumeur, principalement parce que la stroma active fournit les signes oncogènes qui peuvent introduire la tumorigenèse.

Les fibroblastes sont l'une des composantes principales de la stroma et la source principale de dépôt de modification. Ce que nous connaissons est cette stroma réactive a été associé à un nombre accru de fibroblastes et il y a des études indiquant que les fibroblastes peuvent affecter l'étape progressive de cancer en sécrétant des protéines, ainsi que des vésicules extracellulaires, qui transportent les molécules oncogènes capables affecter le comportement de cellule cancéreuse.

Pouvez-vous veuillez donner certaines des hypothèses pour l'origine des fibroblastes associés par cancer (CAFs) ? Pourquoi est-ce que c'est encore controversé ?

Un des défis principaux dans l'étude des fibroblastes associés par cancer est le manque de définition précise de leur phénotype/bornes fonctionnelles, avec les limitations liées aux modèles expérimentaux qui ne peuvent pas réfléchir le même niveau de la complexité que vus dans le micro-environnement de tumeur in vivo.

Les CAF sont extrêmement des populations hétérogènes des cellules qui hébergent différentes caractéristiques par rapport 1) au type de tissu, 2) les facteurs de paracrine impliqués dans l'activation de CAF et 3) le type de cellules d'origine. Pour ces nombreuses raisons les origines des CAF est encore controversée et ne pourrait pas être facilement répondues.

Une source importante des CAF sont des fibroblastes tranquilles résidents qui évoluent avec la tumeur croissante et acquièrent un phénotype modifié (comme un CAF). La définition de la condition comme un CAF a été associée à des certains caractéristiques comme, α-SMA accru et expression de FAP, dépôt de contre-mesure électronique et activité de métalloprotéinase, mais aucun de eux ne semble être assez spécifique et davantage de recherche est nécessaire pour définir des bornes plus précises ou une Commission des molécules liées au CAF-phénotype.

D'autres sources possibles des CAF peuvent être trouvées en cellules cancéreuses qui subissent EMT et acquièrent les propriétés mésenchymateuses, ou la tumeur a activé les cellules de moelle osseuse qui sont entrées dans le site tumoral.

Comment le micro-environnement de tumeur est-il défini et pourquoi est-il si important ?

Le micro-environnement de tumeur peut être décrit comme réseau complexe et orientable des interactions entre les différents types de cellules ainsi que les composantes non-cellulaires entourant la tumeur. Il se compose des fibroblastes, des fibroblastes activés, des cellules immunitaires, des cellules endothéliales, des composants de la matrice extracellulaire, des facteurs solubles, du pH, etc. pris ensemble, tous ces facteurs ont un rôle important en influençant les résultats de la malignité.

La transmission bidirectionnelle entre les cellules et leur micro-environnement est essentielle pour l'homéostasie normale de tissu et pour la croissance tumorale. Les études nombreuses ont montré comment une telle interférence est assistée par des interactions cellule-cellule ou des facteurs solubles, et récent elle a été mise en valeur combien important le rôle d'autres acteurs clé tels que le miRNA, les métabolites et les exosomes sont.

Quels sont des exosomes et les quels rôle jouent-elles dans le cancer ?

Exosomes sont des vésicules extracellulaires de taille d'un nanomètre qui s'échelonnent entre 40-200 nanomètre dans la taille, elles sont sécrété dans l'espace extracellulaire et peuvent horizontalement virer les molécules biologiquement actives (protéines, lipides, et acides nucléiques) sur les cellules cancéreuses réceptives (ou vice versa).

les exosomes Tumeur-dérivés peuvent moduler plusieurs fonctionnements dans les cellules stromales environnantes (fibroblastes, cellules endothéliales, cellules immunitaires) et introduire leur activation, angiogenèse et procédés métastatiques. D'autre part, les exosomes CAF-dérivés sont également rapportés pour jouer des rôles importants dans l'étape progressive de introduction et de réglementation de cancer.

Par conséquent, une meilleure compréhension de teneur en protéines exosomal CAF-dérivée avec l'enquête sur leurs effets fonctionnels sur des cellules cancéreuses de langue peut donner des analyses nouvelles sur les interactions moléculaires complexes étant à la base de l'interférence et de l'aide de tumeur stromale pour élucider leurs rôles dans la carcinogenèse de réglementation.

Pouvez-vous veuillez donner votre recherche sur isoler des CAF et des analyses protéomiques de CAF et secretome et exosomes d'AF ?

Pour vérifier des caractéristiques de CAF dans TSCC nous avons isolé des paires appariées de fibroblastes primaires humains des tumeurs réséquées (CAF) et du tissu adjacent (AFs) et leur avons caractérisé selon les bornes déterminées de CAF.

Tableau de cancer de langue

Crédit d'image : Yens d'Adrien

Nous avons regardé des différences dans leur morphologie, expression de α-SMA et l'activité pour dégrader des composantes de matrice extracellulaire. Basé sur ces critères nous avons examiné 9 paires appariées des CAF et de l'AFs que nous avons employés pour nos analyses de protéomique ainsi que pour des expériences fonctionnelles de validation.

Nous alors avons utilisé une approche de protéomique de fusil de chasse pour recenser les protéines CAF-associées dans trois fractions différentes, lysate total, medias révisés et exosomes. L'ensemble de données complet de protéomique que nous avons produit, nous composons de 4247 protéines, nous a permis de recenser des signatures des protéines CAF-enrichies potentiellement impliquées dans les voies négociant l'interférence de tumeur-stromal.

Comment avez-vous évalué les effets des exosomes fibroblaste-dérivés sur des cellules cancéreuses de langue ?

En plus de notre protéomique trouvant, pour évaluer la pertinence fonctionnelle de l'interférence exosome-assistée, nous avons montré un effet significatif des exosomes CAF-dérivés sur la motilité de cellules de TSCC, la prolifération et l'activation de la voie de MAPK. De la note, cet effet était prouvé pour être complet enlevé après la dénaturation par la chaleur proposant que la cargaison biologiquement active soit une protéine.

Pouvez-vous s'il vous plaît décrire comment vous avez produit d'un plan de signalisation des interactions de ligand-récepteur de cellules de fibroblaste-cancer ? Quel choc est-ce que ceci a ?

Pour approfondir dans les cellules de fibroblaste-tumeur signalant, nous avons combiné nos caractéristiques de secretome de fibroblaste (medias révisés) avec un répertoire en profondeur des protéines de membrane de plasma des lesquelles nous avons avec succès produites des lignées cellulaires de TSCC.

Nous avons isolé et protéome caractérisé de surface de TSCC à l'aide d'un protocole qui a été optimisé dans notre laboratoire, et utilisons les silice-talons colloïdaux ajoutés à la protéomique basée sur Mme.

Nous travaillons actuel à une carte du réseau que nous avons produite comme résultat de ces analyses globales. Ce plan représente un répertoire utile de ligand-récepteur qui permettra à nous (et à d'autres dans le domaine) de valider ces interactions et de recenser des voies oncogènes spécifiques et des cibles moléculaires dans le micro-environnement oral de cancer.

Où peuvent les lecteurs trouver plus d'informations ?

Pour plus d'informations sur le laboratoire de protéomique de Kislinger visitez s'il vous plaît http://kislingerlab.uhnres.utoronto.ca/

Les lecteurs peuvent également atteindre le Webinar sur le « profilage de protéome du micro-environnement de tumeur : Le rôle des fibroblastes primaires humains a dérivé Exosomes dans l'étape progressive orale de cancer » à la tige suivante https://www.labroots.com/ms/webinar/proteome-profiling-tumor-microenvironment-role-human

Au sujet de M. Simona PrincipeM. Simona Principe

Après réception de son maître en biotechnologie médicale (2007) et de PhD en immunopharmacologie (2011) de l'université de Palerme (Italie), Simona Principe conduit actuel la recherche post-doctorale dans le laboratoire de M. Thomas Kislinger au centre de lutte contre le cancer de princesse Margaret à Toronto, Canada.

Son intérêt de recherches se concentre sur appliquer des technologies de protéomique pour vérifier la biologie de cancer. En particulier, il étudie le rôle des vésicules extracellulaires sécrétées en tant que médiateurs intracellulaires nouveaux de signalisation dans le micro-environnement de tumeur qui supportent l'étape progressive et la métastase de cancer. Depuis 2012 il a les 5 papiers publiés/révisions dans le domaine de la protéomique et des exosomes.

Citations

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