Base molecolare per la progressione del cancro della linguetta: un'intervista con Dott. Simona Principe

Dr. Simona PrincipeTHOUGHT LEADERS SERIES...insight from the world’s leading experts

Potete fare prego una breve introduzione ai cancri di collo e capi?

I cancri di collo e capi (HNC) sono il sixth la maggior parte dei cancri comuni universalmente, con circa 600.000 nuovi casi diagnosticati ogni anno.

Una delle sfide negli studi di HNC si riferisce alla varietà di siti secondari anatomici che comprendono questa malattia, che includono i tumori della cavità nasale, paranasal seni, cavità orale, nasofaringe, orofaringe, hypopharynx e laringe.

Malgrado gli avanzamenti recenti negli approcci terapeutici, il tasso di sopravvivenza di cinque anni globale di pazienti di HNC non è migliorato durante le decadi passate.

I fattori di rischio conosciuti principali connessi con questi carcinoma sigaretta-stanno fumando, consumo dell'alcool ed in alcuni casi, la presenza di agenti eziologici, quali HPV e EBV.

Quale tipo di cancro la vostra ricerca mette a fuoco sopra e quanto corrente è conosciuto circa la base molecolare per questo cancro?

Nel nostro laboratorio corrente abbiamo una coppia di progetti di proteomics di HNC. In particolare, il mio interesse e ricerca durante questi ultimi anni sta mettendo a fuoco sul cancro della cavità orale, specificamente carcinoma spinocellulare della linguetta (TSCC).

TSCC sono caratterizzati da comportamento aggressivo, con un numero alto della ricorrenza di sviluppo paziente, della linfa e della metastasi distante. I meccanismi molecolari che determinano la progressione del tumore e l'invasione in TSCC non è capita buona, è, quindi, di grande importanza per capire quale vie determinano la progressione di malattia e di carcinogenesi, per sviluppare gli interventi terapeutici novelli per TSCC.

I miei interessi della ricerca durante questi ultimi anni stanno mettendo a fuoco sull'identificazione delle vie di segnalazione all'interno del microenvironment del tumore che supportano la progressione del cancro di TSCC.

Usando ad un approccio proteomic basato a sig.ra approfondito, abbiamo potuti identificare le proteine secernute dal fibroblasto Cancro-associato (CAFs) che può fungere da regolatori di paracrine della crescita di TSCC.

In questo modello sperimentale, le analisi di proteomics del secretome del fibroblasto sono state integrate con i proteomes della membrana di plasma delle celle di TSCC.

I nostri scopi sono di fornire le comprensioni nel ruolo funzionale di uno stroma pro-dilagante e di un collegamento meccanicistico fra gli stimoli microenvironmental complessi e la risposta fenotipica del tumore.

Perché è importante capire l'attivazione dei fibroblasti?

L'in generale là è un grande interesse nella comprensione delle differenze fra lo stroma normale e lo stroma reattivo del tumore, pricipalmente perché lo stroma attivo fornisce i segnali oncogeni che possono promuovere il tumorigenesis.

I fibroblasti sono una delle componenti principali dello stroma e la sorgente principale del deposito della matrice. Che cosa conosciamo è quello stroma reattivo è stato associato con un numero aumentato di fibroblasti e ci sono studi che indicano che i fibroblasti possono pregiudicare la progressione del cancro secernendo le proteine come pure vescicole extracellulari, che portano le molecole oncogene capaci di pregiudicare il comportamento della cellula tumorale.

Potete descrivere prego alcune delle ipotesi per l'origine dei fibroblasti associati cancro (CAFs)? Perché è ancora questo discutibile?

Una delle sfide principali nello studio dei fibroblasti associati cancro è la mancanza di definizione accurata del loro fenotipo/indicatori funzionali, insieme alle limitazioni connesse con i modelli sperimentali che non possono riflettere lo stesso livello di complessità del veduti di all'interno del microenvironment del tumore in vivo.

I CAM sono popolazioni estremamente eterogenee delle celle che harbor le caratteristiche differenti relativamente 1) al tipo del tessuto, 2) i fattori di paracrine in questione nell'attivazione dei CAM e 3) il tipo delle cellule di origine. Per queste numerose ragioni le origini dei CAM è ancora discutibili e non potrebbero essere risposte facilmente.

Una sorgente importante dei CAM è fibroblasti tranquilli residenti che si evolvono insieme al tumore crescente ed acquistano un fenotipo modificato (del tipo di CAF). La definizione dello stato del tipo di CAF è stata associata con le certi caratteristiche come, α-SMA aumentato ed espressione di FAP, deposito del ECM ed attività della proteinasi metallica, ma nessuno di loro sembra essere abbastanza specifico ed ulteriore ricerca è necessaria definire gli indicatori più accurati o un comitato delle molecole connesse con il CAF-fenotipo.

Altre sorgenti possibili dei CAM possono essere trovate in cellule tumorali che subiscono EMT ed accedono alle proprietà mesenchymal, o il tumore ha attivato le celle del midollo osseo che hanno entrato nel sito del tumore.

Come il microenvironment del tumore è definito e perché è così importante?

Il microenvironment del tumore può essere descritto come rete complessa ed orientabile delle interazioni fra i tipi differenti delle cellule come pure le componenti non cellulari che circondano il tumore. Consiste dei fibroblasti, dei fibroblasti attivati, delle celle immuni, delle celle endoteliali, delle componenti della matrice extracellulare, dei fattori solubili, del pH, ecc. catturati insieme, tutti questi fattori ha un ruolo principale nell'influenza del risultato della malignità.

La comunicazione bidirezionale fra le celle ed il loro microenvironment è cruciale per sia omeostasi normale del tessuto che per la crescita del tumore. I numerosi studi hanno indicato come tale interferenza è mediata dalle interazioni della cella-cella o dai fattori solubili e recentemente è stata evidenziata quanto importante il ruolo di altri attori chiave quali i miRNAs, i metaboliti e i exosomes sono.

Che cosa sono exosomes ed i che ruolo svolgono nel cancro?

Exosomes è vescicole extracellulari nanometro di taglia che variano fra 40-200 nanometro nella dimensione, essi è secernuto nello spazio extracellulare e può trasferire orizzontalmente le molecole biologicamente attive (proteine, lipidi ed acidi nucleici) alle cellule tumorali riceventi (o vice versa).

i exosomes Tumore-derivati possono modulare parecchie funzioni nelle celle stromal circostanti (fibroblasti, celle endoteliali, celle immuni) e promuovere la loro attivazione, angiogenesi e trattamenti metastatici. D'altra parte, i exosomes CAF-derivati egualmente sono riferiti per svolgere i ruoli significativi nella progressione di promozione e di regolamentazione del cancro.

Di conseguenza, una migliore comprensione del contenuto proteico exosomal CAF-derivato insieme all'indagine sui loro effetti funzionali sulle cellule tumorali della linguetta può dare le comprensioni novelle sulle interazioni molecolari complesse che sono alla base dell'interferenza e della guida del stromal-tumore per delucidare i loro ruoli nella carcinogenesi di regolamentazione.

Potete descrivere prego la vostra ricerca sull'isolazione dei CAM e le analisi proteomic di CAF e secretome e exosomes di AF?

Per studiare le caratteristiche dei CAM in TSCC abbiamo isolato le coppie abbinate i fibroblasti primari umani dai tumori resecati (i CAM) e dal tessuto adiacente (AFs) ed abbiamo caratterizzato loro secondo gli indicatori stabiliti di CAF.

Diagramma del cancro della linguetta

Credito di immagine: Yen di Adrien

Abbiamo esaminato le differenze nella loro morfologia, nell'espressione del α-SMA e nell'attività per degradare le componenti extracellulari della matrice. Sulla base di questi criteri abbiamo schermato 9 paia abbinate dei CAM e di AFs che abbiamo usato per le nostre analisi di proteomics come pure per gli esperimenti funzionali di convalida.

Poi abbiamo impiegato un approccio di proteomics del fucile da caccia per identificare le proteine CAF-associate in tre frazioni differenti, nel lysate totale, nei media condizionati e nei exosomes. Il gruppo di dati completo di proteomics abbiamo generato, che consistiamo di 4247 proteine, abbiamo permesso che noi identificassimo le impronte delle proteine CAF-arricchite potenzialmente implicate nelle vie medianti l'interferenza tumore-stromal.

Come avete valutato che gli effetti dei exosomes fibroblasto-derivati sulle cellule tumorali della linguetta?

Oltre al nostro proteomics che trova, per valutare la pertinenza funzionale dell'interferenza exosome-mediata, abbiamo indicato un effetto significativo dei exosomes CAF-derivati su motilità delle cellule di TSCC, su proliferazione e sull'attivazione della via di MAPK. Della nota, questo effetto si è rivelato completamente essere rimosso dopo denaturazione al calore che suggerisce che il carico biologicamente attivo fosse una proteina.

Potete descrivere prego come avete generato una mappa di segnalazione delle interazioni del legante-ricevitore delle cellule del fibroblasto-Cancro? Che impatto questo ha?

Per approfondire nelle celle del fibroblasto-tumore che segnalano, abbiamo combinato i nostri dati del secretome del fibroblasto (media condizionati) con un repertorio approfondito delle proteine della membrana di plasma che abbiamo generato con successo dalle linee cellulari di TSCC.

Abbiamo isolato e proteome caratterizzato della superficie di TSCC usando un protocollo che è stato ottimizzato nel nostro laboratorio ed utilizziamo le silice-perle colloidali accoppiate con al il proteomics basato a sig.ra.

Corrente stiamo lavorando ad una mappa che di rete abbiamo generato come risultato di queste analisi globali. Questa mappa rappresenta un repertorio utile del legante-ricevitore che permetterà che noi (ed altri nel campo) convalidiamo queste interazioni ed identifichiamo le vie oncogene specifiche e gli obiettivi molecolari nel microenvironment orale del cancro.

Dove possono i lettori trovare più informazioni?

Per ulteriori informazioni sul laboratorio di Kislinger Proteomics visualizzi prego http://kislingerlab.uhnres.utoronto.ca/

I lettori possono anche accedere al Webinar “sul delineamento di Proteome del Microenvironment del tumore: Il ruolo dei fibroblasti primari umani ha derivato Exosomes nella progressione orale del Cancro„ al seguente collegamento https://www.labroots.com/ms/webinar/proteome-profiling-tumor-microenvironment-role-human

Circa Dott. Simona PrincipeDott. Simona Principe

Dopo la ricezione la sua lastra in biotecnologia medica (2007) e del PhD in immunofarmacologia (2011) dall'università di Palermo (Italia), Simona Principe corrente sta conducendo la ricerca postdottorale nel laboratorio del Dott. Thomas Kislinger alla principessa Margaret Cancer Center a Toronto, Canada.

Il suo interesse della ricerca mette a fuoco sull'applicazione delle tecnologie di proteomics per studiare la biologia del cancro. In particolare, studia il ruolo delle vescicole extracellulari secernute come mediatori intracellulari novelli di segnalazione all'interno del microenvironment del tumore che supportano la progressione e la metastasi del cancro. Dal 2012 ha pubblicato 5 documenti/esami nel campo del proteomics e dei exosomes.

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