Base molecular para a progressão do cancro da língua: uma entrevista com Dr. Simona Principe

Dr. Simona PrincipeTHOUGHT LEADERS SERIES...insight from the world’s leading experts

Por favor pode você dar uma breve introdução aos cancros principais e de pescoço?

Os cancros principais e de pescoço (HNC) são o sixth a maioria de cancros comuns no mundo inteiro, com os aproximadamente 600.000 novos casos diagnosticados cada ano.

Um dos desafios em estudos de HNC relaciona-se à variedade de subsites anatômicos que compreendem esta doença, que incluem os tumores da cavidade nasal, paranasal cavidades, cavidade oral, nasopharynx, oropharynx, hypopharynx, e laringe.

Apesar dos avanços recentes em aproximações terapêuticas, o macacão taxa de sobrevivência de 5 anos de pacientes de HNC não melhorou sobre as décadas passadas.

Os factores de risco conhecidos principais associados com estas carcinomas são tabagismo, consumo do álcool, e em alguns casos, a presença de agentes etiological, tais como HPV e EBV.

Que tipo de cancro sua pesquisa focaliza sobre e quanto é sabido actualmente sobre a base molecular para este cancro?

Em nosso laboratório nós temos actualmente um par projectos do proteomics de HNC. Em particular, meu interesse e pesquisa tem-se centrado durante estes últimos anos sobre o cancro da cavidade oral, especificamente carcinoma de pilha squamous da língua (TSCC).

TSCC são caracterizados pelo comportamento agressivo, com um número alto de retorno tornando-se paciente, de linfa e de metástase distante. Os mecanismos moleculars que conduzem a progressão do tumor e a invasão em TSCC não é compreendida boa, é, conseqüentemente, da grande importancia para compreender que caminhos conduzem a progressão da carcinogénese e da doença, a fim desenvolver intervenções terapêuticas novas para TSCC.

Meus interesses da pesquisa têm-se centrado durante estes últimos anos sobre a identificação dos caminhos da sinalização dentro do microambiente do tumor que apoiam a progressão do cancro de TSCC.

Usando uma aproximação proteomic Senhora-baseada detalhada, nós pudemos identificar as proteínas segregadas do fibroblasto cancro-associado (CAFs) que pode actuar como reguladores do paracrine do crescimento de TSCC.

Neste modelo experimental, as análises do proteomics do secretome do fibroblasto foram integradas com proteomes da membrana de plasma de pilhas de TSCC.

Nossos objetivos são fornecer introspecções no papel funcional de um estroma pro-invasor e de uma relação mecanicista entre estímulos microenvironmental complexos e a resposta fenotípica do tumor.

Por que é importante compreender a activação dos fibroblasto?

O macacão lá é um grande interesse em compreender as diferenças entre o estroma normal e o estroma reactivo do tumor, principalmente porque o estroma activo fornece os sinais oncogenic que podem promover o tumorigenesis.

Os fibroblasto são um dos componentes principais do estroma e a fonte principal de depósito da matriz. O que nós conhecemos é esse estroma reactivo foi associado com um número aumentado de fibroblasto e há uns estudos que indicam que os fibroblasto podem afectar a progressão do cancro segregando proteínas, assim como as vesículas extracelulares, que levam as moléculas oncogenic capazes de afectar o comportamento da célula cancerosa.

Por favor pode você esboçar algumas das hipóteses para a origem dos fibroblasto associados cancro (CAFs)? Por que é isto ainda controverso?

Um dos desafios principais no estudo de fibroblasto associados cancro é a falta da definição exacta de seus fenótipo/marcadores funcionais, junto com as limitações associadas com os modelos experimentais que são incapazes de reflectir o mesmo nível de complexidade que considerados dentro do microambiente do tumor in vivo.

Os CAF são populações extremamente heterogêneas das pilhas a que abrigue características diferentes com relação 1) o tipo do tecido, 2) os factores do paracrine envolvidos na activação dos CAF e 3) o tipo da pilha de origem. Para estas razões numerosas as origens dos CAF são ainda controversas e não puderam facilmente ser respondidas.

Uma fonte importante de CAF é os fibroblasto quietos residentes que evoluem junto com o tumor crescente e adquirem um fenótipo alterado (CAF-como). A definição do CAF-como o estado foi associada com alguns características como, α-SMA aumentado e expressão de FAP, depósito do ECM e actividade do metalloproteinase, mas nenhum deles parece ser específico bastante e uma pesquisa mais adicional é necessário definir uns marcadores mais exactos ou um painel das moléculas associadas com o CAF-fenótipo.

Outras fontes possíveis de CAF podem ser encontradas nas células cancerosas que se submetem a EMT e se adquirem propriedades mesenchymal, ou o tumor activou as pilhas da medula que entraram no local do tumor.

Como o microambiente do tumor é definido e por que é tão importante?

O microambiente do tumor pode ser descrito como uma rede complexa e multidirectional das interacções entre os tipos diferentes da pilha assim como os componentes não-celulares que cercam o tumor. Consiste em fibroblasto, em fibroblasto ativados, em pilhas imunes, em pilhas endothelial, em componentes da matriz extracelular, nos factores solúveis, no pH, etc. tomados junto, todos estes factores tem um maior protagonismo em influenciar o resultado da malignidade.

Uma comunicação bidireccional entre pilhas e seu microambiente é crucial para a homeostase normal do tecido e para o crescimento do tumor. Os estudos numerosos mostraram como tal interferência é negociada por interacções da pilha-pilha ou por factores solúveis, e tem sido destacada recentemente como importante o papel de outros actores importantes tais como miRNAs, os metabolitos e os exosomes são.

Que são exosomes e os que papel jogam no cancro?

Exosomes é as vesículas extracelulares nanômetro-feitas sob medida que variam entre 40-200 nanômetro em tamanho, eles é segregado no espaço extracelular e pode horizontalmente transferir moléculas biologicamente activas (proteínas, lipidos, e ácidos nucleicos) às células cancerosas destinatárias (ou vice versa).

os exosomes Tumor-derivados podem modular diversas funções nas pilhas stromal circunvizinhas (fibroblasto, pilhas endothelial, pilhas imunes) e promover seus activação, angiogênese e processos metastáticos. Por outro lado, os exosomes CAF-derivados são relatados igualmente para jogar papéis significativos na progressão de promoção e de regulamento do cancro.

Conseqüentemente, uma compreensão melhor do índice de proteína exosomal CAF-derivado junto com a investigação de seus efeitos funcionais em células cancerosas da língua pode dar introspecções novas nas interacções moleculars complexas que são a base da interferência e da ajuda do stromal-tumor para explicar seus papéis na carcinogénese de regulamento.

Por favor pode você esboçar sua pesquisa sobre isolar CAF e análises proteomic do CAF e o secretome e os exosomes do AF?

Para investigar características dos CAF em TSCC nós isolamos pares combinados de fibroblasto preliminares humanos dos tumores resected (CAF) e do tecido adjacente (AFs) e caracterizamos-lhes de acordo com marcadores estabelecidos do CAF.

Diagrama do cancro da língua

Crédito de imagem: Ienes de Adrien

Nós olhamos diferenças em sua morfologia, em expressão do α-SMA e na actividade para degradar componentes extracelulares da matriz. Baseado nestes critérios nós seleccionamos 9 pares combinados de CAF e de AFs que nós usamos para nossas análises do proteomics assim como para experiências funcionais da validação.

Nós temos empregado então uma aproximação do proteomics da espingarda para identificar proteínas CAF-associadas em três fracções diferentes, no lysate total, em media condicionados e em exosomes. O conjunto de dados que detalhado do proteomics nós geramos, consistimos em 4247 proteínas, permitimos que nós identifiquem assinaturas das proteínas CAF-enriquecidas potencial involvidas nos caminhos negociando a interferência tumor-stromal.

Como você avaliou os efeitos de exosomes fibroblasto-derivados em células cancerosas da língua?

Além do que nosso proteomics que encontra, para avaliar a importância funcional da interferência exosome-negociada, nós mostramos um efeito significativo de exosomes CAF-derivados na mobilidade das pilhas de TSCC, na proliferação e na activação do caminho de MAPK. Da nota, este efeito foi provado ser retirado completamente depois da desnaturação de calor que sugere que a carga biologicamente activa fosse uma proteína.

Pode você por favor descrever como você gerou um mapa da sinalização de interacções do ligante-receptor da pilha do fibroblasto-cancro? Que impacto isto tem?

Para aprofundar-se nas pilhas do fibroblasto-tumor que sinalizam, nós combinamos nossos dados do secretome do fibroblasto (media condicionados) com um repertório detalhado das proteínas da membrana de plasma que nós geramos com sucesso das linha celular de TSCC.

Nós isolamo-nos e proteome caracterizado da superfície de TSCC usando um protocolo que fosse aperfeiçoado em nosso laboratório, e utilizamos os silicone-grânulos coloidais acoplados com proteomics Senhora-baseado.

Nós estamos trabalhando actualmente em um mapa que de rede nós geramos como o resultado destas análises globais. Este mapa representa um repertório útil do ligante-receptor que permita que nós (e outro no campo) validem estas interacções e identifiquem caminhos oncogenic específicos e alvos moleculars no microambiente oral do cancro.

Onde podem os leitores encontrar mais informação?

Para obter mais informações sobre do laboratório de Kislinger Proteomics visite por favor http://kislingerlab.uhnres.utoronto.ca/

Os leitores podem igualmente alcançar o Webinar de “no perfilamento Proteome do microambiente do tumor: O papel de fibroblasto preliminares humanos derivou Exosomes na progressão oral do cancro” na seguinte relação https://www.labroots.com/ms/webinar/proteome-profiling-tumor-microenvironment-role-human

Sobre o Dr. Simona PrincipeDr. Simona Principe

Após ter recebido seu mestre na biotecnologia médica (2007) e PhD na imunofarmacologia (2011) da universidade de Palermo (Itália), Simona Principe está conduzindo actualmente a pesquisa pos-doctoral no laboratório do Dr. Thomas Kislinger na princesa Margaret Cancro Centro em Toronto, Canadá.

Seu interesse da pesquisa centra-se sobre a aplicação de tecnologias do proteomics para investigar a biologia do cancro. Em particular, estuda o papel das vesículas extracelulares segregadas como os mediadores intracelulares novos da sinalização dentro do microambiente do tumor que apoiam a progressão e a metástase do cancro. Desde 2012 publicou 5 papéis/revisões no campo do proteomics e dos exosomes.

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