Base molecular para la progresión del cáncer de la lengüeta: una entrevista con el Dr. Simona Principe

Dr. Simona PrincipeTHOUGHT LEADERS SERIES...insight from the world’s leading experts

¿Puede usted dar por favor una introducción abreviada a los cánceres de cabeza y cuellos?

Los cánceres de cabeza y cuellos (HNC) son el sexto la mayoría de los cánceres comunes por todo el mundo, con aproximadamente 600.000 nuevos casos diagnosticados cada año.

Uno de los retos en estudios de HNC se relaciona con la variedad de subsites anatómicos que comprendan esta enfermedad, que incluyen los tumores de la cavidad nasal, paranasal los sinos, cavidad bucal, nasopharynx, orofaringe, hypopharynx, y laringe.

A pesar de avances recientes en aproximaciones terapéuticas, la tasa de supervivencia de cinco años total de pacientes de HNC no ha perfeccionado durante las últimas décadas.

Los factores de riesgo sabidos mayores asociados a estos carcinomas cigarrillo-están fumando, consumo del alcohol, y en algunos casos, la presencia de agentes etiológicos, tales como HPV y EBV.

¿Qué tipo de cáncer su investigación enfoca conectado y cuánto se sabe actualmente sobre la base molecular para este cáncer?

En nuestro laboratorio tenemos actualmente un par de proyectos del proteomics de HNC. Particularmente, mi interés e investiga durante los últimos años se ha estado centrando en el cáncer de la cavidad bucal, específicamente carcinoma de células escamosas de la lengüeta (TSCC).

TSCC son caracterizados por comportamiento agresivo, con un número elevado de la repetición que se convierte paciente, de la linfa y de la metástasis distante. Los mecanismos moleculares que impulsan la progresión del tumor y la invasión en TSCC no es haber entendido bien, es, por lo tanto, de la gran importancia para entender qué caminos impulsan la progresión de la carcinogénesis y de la enfermedad, para desarrollar las intervenciones terapéuticas nuevas para TSCC.

Mis intereses de la investigación durante los últimos años se han estado centrando en la identificación de los caminos de la transmisión de señales dentro del microambiente del tumor que soportan la progresión del cáncer de TSCC.

Usando una aproximación proteomic Ms-basada profundizada, hemos podido determinar las proteínas secretadas del fibroblasto cáncer-asociado (CAFs) que puede actuar como reguladores del paracrine del incremento de TSCC.

En este modelo experimental, los análisis del proteomics del secretome del fibroblasto se han integrado con los proteomes de la membrana de plasma de las células de TSCC.

Nuestras metas son ofrecer discernimientos en el papel funcional de un tejido conectador favorable-invasor y de un eslabón mecánico entre los estímulos microenvironmental complejos y la reacción fenotípica del tumor.

¿Por qué es importante entender la activación de fibroblastos?

El guardapolvo allí es un gran interés en la comprensión de las diferencias entre el tejido conectador normal y el tejido conectador reactivo del tumor, principal porque el tejido conectador activo ofrece las señales oncogénicas que pueden ascender tumorigenesis.

Los fibroblastos son uno de los componentes principales del tejido conectador y la fuente principal de la deposición de la matriz. Qué conocemos es ese tejido conectador reactivo se ha asociado a un mayor número de fibroblastos y hay estudios que indican que los fibroblastos pueden afectar a la progresión del cáncer secretando las proteínas, así como las vesículas extracelulares, que llevan las moléculas oncogénicas capaces de afectar a comportamiento de la célula cancerosa.

(CAFs)¿Puede usted contornear por favor algunas de las hipótesis para el origen de los fibroblastos asociados cáncer? ¿Por qué sigue siendo esto polémico?

Uno de los retos principales en el estudio de fibroblastos asociados cáncer es la falta de definición exacta de su fenotipo/marcadores funcionales, así como las limitaciones asociadas a los modelos experimentales que no pueden reflejar el mismo nivel de complejidad según lo considerado dentro del microambiente del tumor in vivo.

Los CAFs son poblaciones extremadamente heterogéneas de células que abriguen diversas características en relación 1) al tipo del tejido, 2) los factores del paracrine implicados en la activación de los CAFs y 3) el tipo de la célula de origen. Por estas razones numerosas los orígenes de los CAFs son todavía polémicos y no pudieron ser contestados fácilmente.

Una fuente importante de los CAFs es los fibroblastos quietos residentes que se desarrollan así como el tumor creciente y detectan un fenotipo modificado (CAF-como). La definición del CAF-como estado se ha asociado a ciertas características por ejemplo, α-SMA creciente y expresión de FAP, deposición del ECM y actividad de la metaloproteinasa, pero ningunos de ellos parecen ser bastante específicos y la investigación adicional es necesaria definir marcadores más exactos o un panel de las moléculas asociadas al CAF-fenotipo.

Otras fuentes posibles de los CAFs se pueden encontrar en las células cancerosas que experimentan EMT y detectan propiedades mesenquimales, o el tumor activó las células del tuétano que han entrado en el sitio del tumor.

¿Cómo se define el microambiente del tumor y por qué es tan importante?

El microambiente del tumor se puede describir como red compleja y multidireccional de acciones recíprocas entre los diversos tipos de la célula así como los componentes no-celulares que rodean el tumor. Consiste en fibroblastos, fibroblastos activados, las células inmunes, las células endoteliales, los componentes de la matriz extracelular, los factores solubles, el pH, el etc. tomados junto, todos estos factores tiene un papel principal en la influencia del resultado de la malignidad.

La comunicación bidireccional entre las células y su microambiente es crucial para el homeostasis normal del tejido y para el incremento del tumor. Los estudios numerosos han mostrado cómo tal diafonía es mediada por acciones recíprocas de la célula-célula o factores solubles, y se ha destacado recientemente cómo es importante son el papel de otros protagonistas tales como miRNAs, los metabilitos y los exosomes.

¿Cuáles son exosomes y qué papel desempeñan en cáncer?

Exosomes es las vesículas extracelulares nanómetro-clasificadas que colocan entre 40-200 nanómetro de tamaño, ellos se secreta en el espacio extracelular y puede transferir horizontalmente las moléculas biológicamente activas (proteínas, lípidos, y ácidos nucléicos) a las células cancerosas receptoras (o vice versa).

los exosomes Tumor-derivados pueden modular varias funciones en las células stromal circundantes (fibroblastos, células endoteliales, células inmunes) y ascender su activación, angiogenesis y procesos metastáticos. Por otra parte, los exosomes CAF-derivados también se denuncian para desempeñar papeles importantes en la progresión del cáncer que asciende y de regulación.

Por lo tanto, una mejor comprensión del contenido proteínico exosomal CAF-derivado así como la investigación de sus efectos funcionales sobre las células cancerosas de la lengüeta puede dar discernimientos nuevos en las acciones recíprocas moleculares complejas que son la base de diafonía y de ayuda del stromal-tumor para aclarar sus papeles en carcinogénesis de regulación.

¿Puede usted contornear por favor su investigación sobre el aislamiento de los CAFs y los análisis proteomic de CAF y secretome y los exosomes del AF?

Para investigar características de los CAFs en TSCC hemos aislado pares igualados de fibroblastos primarios humanos de los tumores resecados (CAFs) y del tejido adyacente (AFs) y hemos caracterizado les según los marcadores establecidos de CAF.

Diagrama del cáncer de la lengüeta

Haber de imagen: Yenes de Adrien

Observábamos diferencias en su morfología, la expresión del α-SMA y la actividad para degradar componentes extracelulares de la matriz. De acuerdo con estas consideraciones hemos revisado 9 pares igualados de CAFs y de AFs que hemos utilizado para nuestros análisis del proteomics así como para los experimentos funcionales de la validación.

Entonces hemos empleado una aproximación del proteomics de la escopeta para determinar las proteínas CAF-asociadas en tres diversas fracciones, lysate total, ambientes condicionados y exosomes. El grupo de datos completo del proteomics que hemos generado, que consistimos en 4247 proteínas, hemos permitido que determinemos las firmas de las proteínas CAF-enriquecidas potencialmente implicadas en caminos mediando diafonía tumor-stromal.

¿Cómo usted evaluó los efectos de exosomes fibroblasto-derivados sobre las células cancerosas de la lengüeta?

Además de nuestro proteomics que encontraba, para fijar la importancia funcional de la diafonía exosome-mediada, hemos mostrado un efecto importante de exosomes CAF-derivados sobre movilidad de las células de TSCC, la proliferación y la activación del camino de MAPK. De la nota, este efecto fue demostrado ser quitado por ablación totalmente después de la desnaturalización de calor que sugería que el cargamento biológicamente activo es una proteína.

¿Puede usted describir por favor cómo usted ha generado un mapa de la transmisión de señales de las acciones recíprocas del ligand-receptor de la célula del fibroblasto-cáncer? ¿Qué impacto esto tiene?

Para profundizar en las células del fibroblasto-tumor que hacían señales, hemos combinado nuestros datos del secretome del fibroblasto (ambientes condicionados) con un repertorio profundizado de las proteínas de la membrana de plasma que hemos generado con éxito de variedades de células de TSCC.

Hemos aislado y proteome caracterizado de la superficie de TSCC usando un protocolo que se ha optimizado en nuestro laboratorio, y utilizamos las sílice-molduras coloidales acopladas con proteomics Ms-basado.

Estamos trabajando actualmente en un mapa de red que hemos generado como resultado de estos análisis globales. Este mapa representa un repertorio útil del ligand-receptor que permita que nosotros (y otros en el campo) validemos estas acciones recíprocas y que determinemos caminos oncogénicos específicos y objetivos moleculares en el microambiente oral del cáncer.

¿Dónde pueden los programas de lectura encontrar más información?

Para más información sobre el laboratorio de Kislinger Proteomics visite por favor http://kislingerlab.uhnres.utoronto.ca/

Los programas de lectura pueden también llegar hasta el Webinar en el “perfilado de Proteome del microambiente del tumor: El papel de fibroblastos primarios humanos derivó Exosomes en la progresión oral del cáncer” en el siguiente enlace https://www.labroots.com/ms/webinar/proteome-profiling-tumor-microenvironment-role-human

Sobre el Dr. Simona PrincipeEl Dr. Simona Principe

Después de recibir su capitán en la biotecnología médica (2007) y doctorado en inmunofarmacología (2011) de la universidad de Palermo (Italia), Simona Principe está conducto actualmente la investigación postdoctoral en el laboratorio del Dr. Thomas Kislinger en la princesa Margaret Cancer Center en Toronto, Canadá.

Su interés de la investigación se centra en la aplicación de tecnologías del proteomics para investigar biología del cáncer. Particularmente, ella estudia el papel de vesículas extracelulares secretadas como mediadores intracelulares nuevos de la transmisión de señales dentro del microambiente del tumor que soporten la progresión y la metástasis del cáncer. Desde 2012 ella ha publicado 5 papeles/revistas en el campo del proteomics y de exosomes.

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    Beckman Coulter Life Sciences - Centrifugation. (2020, May 14). Base molecular para la progresión del cáncer de la lengüeta: una entrevista con el Dr. Simona Principe. News-Medical. Retrieved on May 31, 2020 from https://www.news-medical.net/news/20160317/Molecular-basis-for-tongue-cancer-progression-an-interview-with-Dr-Simona-Principe.aspx.

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