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Les scientifiques de TSRI développent le procédé neuf pour synthétiser le phorbol composé naturel

Dans un exploit de point de repère de synthèse chimique, les scientifiques au The Scripps Research Institute (TSRI) ont développé un procédé de 19 opérations pour effectuer le phorbol composé naturel dans le laboratoire, dans les quantités qui sont utiles pour la recherche pharmaceutique.

Phorbol a été longtemps considéré une sorte de « Saint Graal » pour les pharmaciens synthétiques, dû à la difficulté inhérente d'assembler son grand et structure complexe et de sa valeur potentielle comme base des traitements. des composés liés Phorbol extraits des arbres et des arbustes tels que l'oléagineux de croton (tiglium de Croton) sont connus comme tiglianes et ont l'activité biologique puissante. Ils ont été employés par les sociétés traditionnelles pour des applications s'échelonnant des poisons et des purgatifs de flèche aux onguents contre le cancer de la peau.

Bien que le phorbol et quelques autres tiglianes puissent être sûrement obtenus en grande quantité de matière végétale, la plupart des composés dans cette famille ont été essentiellement impossibles à obtenir par tous les moyens. L'accomplissement des scientifiques de TSRI, publié en nature le 23 mars 2016, permet aux chercheurs pharmaceutiques pour la première fois d'effectuer de tels tiglianes dans le laboratoire et de les évaluer pour le développement possible dans des médicaments.

Il y a « Dix ans, des pharmaciens synthétiques ont été pensés pour n'avoir aucune possibilité d'effectuer ces composés en quantité utile, » a dit l'investigateur principal Phil S. Baran, la présidence de Darlene Shiley en chimie à TSRI.

Atomes d'oxygène comme code à barres

D'autres laboratoires ont précédemment réussi à synthétiser le phorbol, mais par l'intermédiaire des routes très onéreuses et d'inférieur-puissance, qui exigent entre 40 et 52 opérations et fournissent la version inutile et structurelle d'image retournée du phorbol mélangée à la forme désirée. Ces routes synthétiques existantes ne peuvent pas également être modifiées facilement pour produire des analogues de phorbol (d'autres molécules structurellement assimilées). Les chercheurs pharmaceutiques poursuivent rarement le développement d'un composé prometteur s'ils n'ont aucune voie de rechercher de meilleures versions.

Les propriétés qui rendent le phorbol si dur à synthétiser-son grand, la structure de réseau général de 20 carbones et son six oxygènes réactifs atome-sont essentiellement les mêmes ceux qui sont à la base de son pouvoir biologique et promesse thérapeutique. Phorbol et d'autres tiglianes agissent l'un sur l'autre avec les voies principales de signalisation en cellules humaines et leurs configurations des atomes d'oxygène sont en principe « réglables » pour les optimiser pour un effet particulier.

« Nous aimons penser aux atomes d'oxygène qui ornent ces molécules en tant que formation d'une sorte de code à barres, » avons dit Baran. « Leur agencement précis détermine en grande partie le fonctionnement de la molécule, ainsi pouvoir effectuer des molécules avec l'agencement désiré est assez important. »

Imitation de la nature

Une clavette à la synthèse neuve était une variation relativement simple de stratégie, que Baran et ses collègues ont expliquée la première fois dans une étude publiée en 2009, également dans la nature. Les objectifs étaient alors des eudesmanes, les composés qui, comme des tiglianes, appartiennent à la grande classe des produits chimiques connus sous le nom de terpènes. L'ancien impliqué et la stratégie flexible du terpène de Baran de synthèse » de la nature grand de imitation « biphasée d'approche par la première construction le réseau général de carbone, ajoutant alors les atomes d'oxygène.

La « nature effectue des milliers de ces terpènes en cellules de végétal et animal, et dans une famille telle que des eudesmanes ou des phorbols les composés ne diffèrent pas beaucoup en leur carbone que squelette-ils sont comme le même véhicule mais avec une fonction différente de peinture et de différents rouleaux chaque fois, » a dit Baran.

Après la réussite avec des eudesmanes, Baran et ses collègues ont employé l'approche neuve de nouveau pour trouver une route courte à synthétiser l'ingenol, tête d'une famille des ingenanes appelés de terpènes plus complexes. Cet exploit était rapporté en la Science en 2013. Un ingenane dont la synthèse a été rendue possible par la route neuve actuel est développé en a médicament-et semble avoir de meilleures propriétés qu'un ingenane centrale-dérivé maintenant utilisé pour traiter les lésions cutanées précancéreuses.

les pharmaceutiques basées sur le Danemark de LION, pour lesquelles Baran a effectué le travail d'ingenane, plus tard l'ont approché pour l'aide au sujet d'un objectif encore plus dur : phorbol et les tiglianes. La compagnie avait recensé un tigliane centrale-dérivé comme demande de règlement de cancer de la peau prometteuse, mais n'a eu aucune voie de produire des analogues améliorés.

Penser différemment

Plus de 10 mois, Baran et son équipe, y compris l'associé Shuhei Kawamura de recherches, auteur de l'étude neuve le premier, a employé leur biphasé, stratégie des carbone-alors-oxygènes pour fournir la route de 19 opérations au phorbol.

La difficulté la plus grande impliquée l'ouverture d'une grande partie de la structure intermédiaire et du montage de deux groupes oxygène-contenants indépendants à une fin du défi notoire de molécule-un pour les synthétiseurs potentiels de phorbol.

« Si cette réaction ne fonctionnait pas, nous ne pourrions pas effectuer la molécule, » a dit Kawamura.
La solution comporte une opération principale dans laquelle 13 réactions différentes se produisent dans le même flacon avant de fournir le produit intermédiaire désiré. « Cette transformation est l'équivalent de produit chimique d'une exposition de Cirque du Soleil, » Baran a dit.

De même que la caisse pour l'ingenol et les ingenanes, la route neuve peut être modifiée facilement pour produire des tiglianes précédemment impossibles à obtenir, dans les quantités suffisamment pour des investigations initiales de laboratoire. Si eu besoin, LION Pharma pourrait écailler le procédé pour produire d'assez pour les tests précliniques chez les animaux. En fait, la route neuve commence effectivement à partir d'un des produits intermédiaires dans la route d'ingenol, que la compagnie peut maintenant fournir en quantité relativement grande.

Baran a mis l'accent sur que la route synthétique neuve au phorbol n'a pas exigé l'invention d'aucun roman réaction-tout les réactions utilisées avait été précédemment décrite dans la littérature de chimie avant 1980. « La voie entière a été activée en pensant juste différemment à la stratégie générale, » il a dit.

Source:

Scripps Research Institute