Gli scienziati di TSRI sviluppano il nuovo processo per sintetizzare il phorbol composto naturale

In un'abilità del punto di riferimento della sintesi chimica, gli scienziati al The Scripps Research Institute (TSRI) hanno sviluppato un procedimento di 19 punti per la fabbricazione del phorbol composto naturale nel laboratorio, nelle quantità che sono utili per la ricerca farmaceutica.

Phorbol lungamente è stato considerato una specie di “Sacro Graal„ per i chimici sintetici, dovuto la difficoltà inerente di montaggio della sua struttura grande e complessa ed al suo valore potenziale come base per le terapie. i composti In relazione con Phorbol estratti dagli alberi e dagli arbusti quale la pianta oleifera del croton (tiglium del Croton) sono conosciuti come tiglianes ed hanno attività biologica potente. Sono stati usati dalle società tradizionali per le applicazioni che variano dai veleni e dai purganti della freccia agli unguenti vulnerari contro il cancro di interfaccia.

Sebbene il phorbol ed alcuni altri tiglianes possano essere ottenuti attendibilmente in grande quantità dalla materia vegetale, la maggior parte dei composti in questa famiglia sono stati essenzialmente impossibili da ottenere con qualsiasi mezzo. Il risultato degli scienziati di TSRI, pubblicato in Natura il 23 marzo 2016, permette per la prima volta ai ricercatori farmaceutici di fare tali tiglianes in laboratorio e di valutarli per lo sviluppo possibile nelle droghe.

“Dieci anni fa, i chimici sintetici sono stati ritenuti per non avere probabilità di fabbricazione dei questi composti in quantità utile,„ ha detto il ricercatore principale Phil S. Baran, la Presidenza di Darlene Shiley in Chimica a TSRI.

Atomi di Ossigeno come Codice A Barre

Altri laboratori precedentemente sono riuscito a sintetizzare il phorbol, ma tramite itinerari basso rendimento e molto pesanti, che richiedono fra 40 e 52 punti e consegnano la versione inutile e strutturale di specchio-immagine del phorbol mista con il modulo desiderato. Questi itinerari sintetici attuali anche non possono essere modificati facilmente per generare gli analoghi di phorbol (altre strutturalmente simili molecole). I ricercatori Farmaceutici perseguono raramente lo sviluppo di un composto di promessa se non hanno modo cercare le migliori versioni.

I beni che rendono il phorbol così duro al sintetizzare-suo grande, la struttura della spina dorsale di 20 carboni ed i suo sei ossigeno reattivi atomo-sono essenzialmente gli stessi un che siano alla base della sue potenza biologica e promessa terapeutica. Phorbol ed altri tiglianes interagiscono con le vie chiave di segnalazione in cellule umane ed i loro reticoli degli atomi di ossigeno sono in linea di principio “musicali„ ottimizzarli per un effetto particolare.

“Gradiamo pensare agli atomi di ossigeno che ornano queste molecole come formazione dell'una specie di codice a barre,„ abbiamo detto Baran. “La Loro disposizione precisa in gran parte determina la funzione della molecola, in modo da potere fare le molecole con la disposizione desiderata è abbastanza importante.„

Imitazione della Natura

Un tasto alla nuova sintesi era una variazione relativamente semplice di strategia, che Baran ed i suoi colleghi in primo luogo dimostrati in uno studio hanno pubblicato nel 2009, egualmente nella Natura. Gli obiettivi poi erano eudesmanes, composti che, come i tiglianes, appartengono alla grande classe di prodotti chimici conosciuti come i terpeni. “L'approccio della sintesi bifase del terpene„ di Baran ha compreso largamente imitare la strategia antica e flessibile della natura dal primo bene immobile la spina dorsale del carbonio, poi aggiungente gli atomi di ossigeno.

“La Natura fa migliaia di questi terpeni in celle dell'animale e della pianta ed all'interno di una famiglia quali i eudesmanes o i phorbols i composti non differiscono molto in loro carbonio che scheletro-sono come la stessa automobile ma con un processo differente della vernice e le ruote differenti ogni volta,„ ha detto Baran.

Dopo il successo con i eudesmanes, Baran ed i suoi colleghi hanno usato ancora il nuovo approccio per trovare una via breve a sintetizzare il ingenol, testa di una famiglia dei terpeni più complessi chiamati ingenanes. Quell'abilità è stata riferita nella Scienza nel 2013. Un ingenane di cui la sintesi è stata permessa dal nuovo itinerario corrente sta sviluppando nella a droga e sembra avere migliori beni che un ingenane impianto-derivato ora usato per il trattamento delle lesioni cutanee precancerose.

a Prodotti Farmaceutici Basati a Danimarca di LEO, per cui Baran ha fatto il lavoro del ingenane, più successivamente si sono avvicinato per guida riguardo ad un obiettivo ancora più duro: phorbol e i tiglianes. La società aveva identificato un tigliane impianto-derivato come trattamento del cancro di promessa dell'interfaccia, ma non ha avuta modo generare gli analoghi migliori.

Pensiero Diversamente

Oltre 10 mesi, Baran ed il suo gruppo, compreso il Socio di Ricerca Shuhei Kawamura, autore del nuovo studio il primo, ha usato il loro bifase, strategia degli carbonio-poi-ossigeno per fornire l'itinerario di 19 punti al phorbol.

La più grande difficoltà ha compreso l'apertura di grande parte della struttura intermedia e dell'installazione di due gruppi ossigeno-contenenti separati ad una conclusione della sfida rinomata della molecola-un per i sintetizzatori potenziali di phorbol.

“Se quella reazione non funzionasse, non potremmo fare la molecola,„ ha detto Kawamura.
La soluzione caratterizza un punto chiave in cui le 13 reazioni differenti si presentano nella stessa boccetta prima di rendere il prodotto intermedio desiderato. “Quella trasformazione è l'equivalente del prodotto chimico di una manifestazione di Cirque du Soleil,„ Baran ha detto.

Come era la cassa per il ingenol e i ingenanes, il nuovo itinerario può essere modificato facilmente per generare i tiglianes precedentemente impossibili da ottenere, nelle quantità sufficienti per le indagini iniziali del laboratorio. Se avuto bisogno di, il Pharma di LEO potesse riportare in scala sul trattamento per generare abbastanza per le prove precliniche in animali. Infatti, il nuovo itinerario efficacemente parte da uno dei prodotti intermedi nell'itinerario di ingenol, che la società ora può fornire in quantità relativamente grande.

Baran ha sottolineato che il nuovo itinerario sintetico al phorbol non ha richiesto l'invenzione di alcun romanzo reazione-tutto le reazioni usate precedentemente era stato descritto nella letteratura di chimica prima del 1980. “L'intera via è stata permessa a appena pensando diversamente alla strategia globale,„ ha detto.

Sorgente: Istituto Di Ricerca di Scripps

Source:

Scripps Research Institute