Os cientistas de TSRI desenvolvem o processo novo para sintetizar o phorbol composto natural

Em um repto do marco da síntese química, os cientistas no The Scripps Research Institute (TSRI) desenvolveram um processo de 19 etapas para fazer o phorbol composto natural no laboratório, nas quantidades que são úteis para a pesquisa farmacêutica.

Phorbol foi considerado por muito tempo meio um “Santo Graal” para químicos sintéticos, devido à dificuldade inerente de montar sua grande e estrutura complexa e a seu valor potencial como base para terapias. os compostos Phorbol-Relacionados extraídos das árvores e dos arbustos tais como a planta de petróleo do croton (tiglium do Croton) são sabidos como tiglianes e têm a actividade biológica poderosa. Foram usados por sociedades tradicionais para as aplicações que variam dos venenos e dos purgativos da seta às pomadas contra o cancro de pele.

Embora o phorbol e alguns outros tiglianes pudessem confiantemente ser obtidos em grandes quantidades da planta, a maioria de compostos nesta família foram essencialmente não obteníveis por qualquer meio. A realização dos cientistas de TSRI, publicada na Natureza o 23 de março de 2016, permite pesquisadores farmacêuticos pela primeira vez de fazer tais tiglianes no laboratório e de avaliá-los para a revelação possível em drogas.

“Dez anos há, os químicos sintéticos foram pensados para não ter nenhuma possibilidade de fazer estes compostos em quantidades úteis,” disse o investigador principal Phil S. Baran, a Cadeira de Darlene Shiley na Química em TSRI.

Átomos de Oxigênio como o Código de Barras

Outros laboratórios têm sucedido previamente em sintetizar o phorbol, mas através das rotas do muito onerosas e baixo-rendimento, que exigem entre 40 e 52 etapas e entregam a versão inútil, estrutural da imagem invertida do phorbol misturada com o formulário desejado. Estas rotas sintéticas existentes igualmente não podem ser alteradas facilmente para gerar analogs do phorbol (outras moléculas estrutural similares). Os pesquisadores Farmacêuticos levam a cabo raramente a revelação de um composto prometedor se não têm nenhuma maneira de procurar melhores versões.

As propriedades que fazem o phorbol tão duro ao sintetizar-seu grande, a estrutura da espinha dorsal de 20 carbonos e seu seis oxigênios reactivos átomo-estão essencialmente as mesmas uns que são a base de suas potência biológica e promessa terapêutica. Phorbol e outros tiglianes interagem com os caminhos chaves da sinalização em pilhas humanas e seus testes padrões de átomos de oxigênio são em princípio “ajustáveis” aperfeiçoá-los para um efeito particular.

“Nós gostamos de pensar dos átomos de oxigênio que decoram estas moléculas como a formação meio de um código de barras,” dissemos Baran. “Seu regime preciso determina pela maior parte a função da molécula, assim que poder fazer moléculas com o regime desejado é consideravelmente importante.”

Imitando a Natureza

Uma chave à síntese nova era uma SHIFT relativamente simples da estratégia, que Baran e seus colegas demonstrados primeiramente em um estudo publicassem em 2009, igualmente na Natureza. Os alvos eram então eudesmanes, os compostos que, como tiglianes, pertencem à grande classe de produtos químicos conhecidos como terpenos. Da síntese bifásica do terpeno de Baran “a aproximação” envolveu amplamente imitar a estratégia antiga e flexível da natureza pela primeira construção a espinha dorsal do carbono, adicionando então os átomos de oxigênio.

A “Natureza faz milhares destes terpenos em pilhas do vegetal e animal, e dentro de uma família tal como eudesmanes ou phorbols os compostos não diferem muito em seu carbono que esqueleto-são como o mesmo carro mas com um trabalho diferente da pintura e umas rodas diferentes cada vez,” disse Baran.

Após o sucesso com eudesmanes, Baran e seus colegas usaram a aproximação nova outra vez para encontrar uma rota curto a sintetizar o ingenol, cabeça de uma família de uns terpenos mais complexos chamados ingenanes. Esse repto foi relatado na Ciência em 2013. Um ingenane cuja a síntese foi tornada possível pela rota nova actualmente está sendo desenvolvido na droga-e parece ter melhores propriedades do que um ingenane planta-derivado usado agora tratando lesões de pele precancerous.

os Fármacos Dinamarca-Baseados do LEÃO, para que Baran fez o trabalho do ingenane, aproximaram-no mais tarde para a ajuda a respeito de um alvo mesmo mais duro: phorbol e os tiglianes. A empresa tinha identificado um tigliane planta-derivado como um tratamento contra o cancro prometedor da pele, mas não teve nenhuma maneira de gerar analogs melhorados.

Pensamento Diferentemente

Sobre 10 meses, Baran e sua equipe, incluindo o Investigador Associado Shuhei Kawamura, primeiro autor do estudo novo, usaram seu bifásica, estratégia dos carbono-então-oxigênios para vir acima com a rota de 19 etapas ao phorbol.

A grande dificuldade envolveu a abertura de uma grande parte da estrutura intermediária e da instalação de dois grupos decontenção separados em um fim do desafio notório da molécula-um para sintetizadores em potência do phorbol.

“Se essa reacção não trabalhou, nós não poderíamos fazer a molécula,” disse Kawamura.
A solução caracteriza uma etapa chave em que 13 reacções diferentes ocorrem na mesma garrafa antes de render o produto intermediário desejado. “Essa transformação é o equivalente do produto químico de uma mostra de Cirque du Soleil,” Baran disse.

Como era a caixa para o ingenol e os ingenanes, a rota nova pode ser alterada facilmente para gerar tiglianes previamente não obteníveis, nas quantidades suficientes para investigações iniciais do laboratório. Se necessário, o LEÃO Pharma podia escalar acima o processo para gerar bastante para testes pré-clínicos nos animais. De facto, a rota nova parte eficazmente de um dos produtos intermediários na rota do ingenol, que a empresa pode agora fornecer em quantidades relativamente grandes.

Baran sublinhou que a rota sintética nova ao phorbol não exigiu a invenção de nenhuma novela reacção-toda as reacções usadas tinha sido descrita previamente na literatura da química antes de 1980. “O caminho inteiro foi permitido apenas pensando diferentemente sobre a estratégia total,” disse.

Source: Instituto de Investigação de Scripps

Source:

Scripps Research Institute