Los científicos de TSRI desarrollan nuevo proceso para sintetizar phorbol compuesto natural

En una hazaña del punto de referencia en tierra de la síntesis química, los científicos en el The Scripps Research Institute (TSRI) han desarrollado un proceso de 19 pasos de progresión para hacer el phorbol compuesto natural en el laboratorio, en las cantidades que son útiles para la investigación farmacéutica.

Phorbol de largo se ha considerado una clase de “Santo Grial” para los químicos sintetizados, debido a la dificultad inherente de ensamblar su estructura grande y compleja y a su valor potencial como base para las terapias. las pastas Phorbol-Relacionadas extraídas de árboles y de arbustos tales como la instalación de aceite de croton (tiglium del Croton) se conocen como tiglianes y tienen actividad biológica potente. Han sido utilizadas por las sociedades tradicionales para las aplicaciones que colocaban de los venenos y de los purgantes de la flecha a los ungüentos contra cáncer de piel.

Aunque el phorbol y algunos otros tiglianes se puedan obtener seguro en granes cantidades del material vegetal, la mayoría de las pastas en esta familia han sido esencialmente inalcanzables de ninguna manera. El logro de los científicos de TSRI, publicado en Naturaleza el 23 de marzo de 2016, permite a investigadores farmacéuticos por primera vez hacer tales tiglianes en el laboratorio y evaluarlos para el revelado posible en las drogas.

Hace “Diez años, pensaron a los químicos sintetizados para no tener ninguna ocasión de hacer estas pastas en cantidades útiles,” dijo al investigador principal Phil S. Baran, la Silla de Darlene Shiley en Química en TSRI.

Átomos de Oxígeno como Código de Barras

Otros laboratorios han tenido éxito previamente en la sintetización de phorbol, pero vía las rutas muy pesadas e inferior-rendimiento, que requieren entre 40 y 52 pasos de progresión y entregan la versión inútil, estructural de la espejo-imagen del phorbol mezclada con el formulario deseado. Estas rutas sintetizadas existentes también no se pueden modificar fácil para generar los análogos del phorbol (otras moléculas estructural similares). Los investigadores Farmacéuticos persiguen raramente el revelado de una pasta prometedora si no tienen ninguna manera de buscar mejores versiones.

Las propiedades que hacen phorbol tan duro a sintetizar-su grande, la estructura de la espina dorsal de 20 carbones y su seis oxígenos reactivos átomo-son esencialmente lo mismo unos que sean la base de su potencia biológica y promesa terapéutica. Phorbol y otros tiglianes obran recíprocamente con los caminos dominantes de la transmisión de señales en células humanas y sus modelos de los átomos de oxígeno son en principio “armoniosos” optimizarlos para un efecto determinado.

“Tenemos gusto de pensar en los átomos de oxígeno que adornan estas moléculas como formación de una clase de código de barras,” dijimos a Baran. “Su ordenación exacta determina en gran parte la función de la molécula, así que el poder hacer las moléculas con la ordenación deseada es bastante importante.”

Imitar la Naturaleza

Un clave a la nueva síntesis era una rotación relativamente simple de la estrategia, que Baran y sus colegas primero demostrados en un estudio publicaron en 2009, también en Naturaleza. Las metas entonces eran eudesmanes, las pastas que, como tiglianes, pertenecen a la clase grande de las substancias químicas conocidas como terpenos. La aproximación de la “síntesis bifásica del terpeno” de Baran implicó ampliamente el imitar de la estrategia antigua y flexible de la naturaleza por el primer edificio la espina dorsal del carbón, entonces agregando los átomos de oxígeno.

La “Naturaleza hace millares de estos terpenos en células de la instalación y del animal, y dentro de una familia tal como eudesmanes o phorbols las pastas no difieren mucho en su carbón que esqueleto-son como el mismo vehículo pero con un diverso trabajo de la pintura y diversas ruedas cada vez,” dijo a Baran.

Después del éxito con los eudesmanes, Baran y sus colegas utilizaron la nueva aproximación otra vez para encontrar una ruta corta a sintetizar el ingenol, jefe de una familia de terpenos más complejos llamados los ingenanes. Esa hazaña fue señalada en Ciencia en 2013. Un ingenane cuya síntesis fue hecha posible por la nueva ruta se está desarrollando en a droga-y parece actualmente tener mejores propiedades que un ingenane instalación-derivado ahora usado para tratar lesiones de piel precancerosas.

los Productos Farmacéuticos Dinamarca-Basados de LEO, para los cuales Baran hizo el trabajo del ingenane, se acercaron más adelante a él para la ayuda referente a una meta incluso más dura: phorbol y los tiglianes. La compañía había determinado un tigliane instalación-derivado como tratamiento contra el cáncer prometedor de la piel, pero no tenía ninguna manera de generar análogos mejorados.

Pensamiento Diferentemente

Durante 10 meses, Baran y sus personas, incluyendo el Socio de Investigación Shuhei Kawamura, autor del nuevo estudio el primer, utilizó su bifásico, estrategia de los carbón-entonces-oxígenos para subir con la ruta de 19 pasos de progresión al phorbol.

La dificultad más grande implicó la apertura de una parte grande de la estructura intermedia y de instalar de dos grupos oxígeno-que contenían separados en un final del reto notorio de la molécula-uno para los sintetizadores supuestos del phorbol.

“Si esa reacción no trabajó, no podríamos hacer la molécula,” dijo a Kawamura.
La solución ofrece un paso de progresión dominante en el cual 13 diversas reacciones ocurran en el mismo matraz antes de rendir el producto intermedio deseado. “Esa transformación es el equivalente de la substancia química de una demostración de Cirque du Soleil,” Baran dijo.

Al Igual Que la caja para el ingenol y los ingenanes, la nueva ruta se puede modificar fácil para generar tiglianes previamente inalcanzables, en las cantidades suficientes para las investigaciones iniciales del laboratorio. Si es necesario, LEO Pharma podría aumentar proporcionalmente el proceso para generar suficientes para las pruebas preclínicas en animales. De hecho, la nueva ruta empieza efectivo con el uno de los productos intermedios en la ruta del ingenol, que la compañía puede ahora suministrar en relativamente granes cantidades.

Baran acentuó que la nueva ruta sintetizada al phorbol no requirió la invención de ninguna novela reacción-toda las reacciones usadas había sido descrita previamente en la literatura de la química antes de 1980. “El camino entero fue activado apenas pensando diferentemente en la estrategia total,” él dijo.

Fuente: Instituto de Investigación de Scripps

Source:

Scripps Research Institute