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Les scientifiques du sud-ouest d'UT découvrent la mutation qui entraîne à X-linked le trouble pigmentaire reticulate

Les chercheurs du sud-ouest de centre médical d'UT ont découvert une mutation qui entraîne un trouble systémique rare connu sous le nom de trouble pigmentaire reticulate de X-linked (XLPDR) et, de manière significative, mécanisme cellulaire inattendu par lesquels la mutation entraîne la maladie.

Pour Tom Vansyckle, qui s'était assis avec ses fils dans tant de chambres de hôpital et avait affiché chaque mot qu'il pourrait trouver au sujet de XLPDR pendant deux décennies, c'était un moment émotif où M. Andrew Zinn, doyen du troisième cycle d'université du sud-ouest d'UT des sciences biomédicales, lui a dit que la mutation génétique liée au trouble de ses fils avait été trouvée. La recherche apparaît aujourd'hui en immunologie de nature.

« Il feutré un rêve, » M. Vansyckle a dit. « Je M. appelé Zinn le lendemain matin et demandé lui, « est ce réellement réel ou I ai rêvé que ceci s'est produit ? » « 

Les sympt40mes de XLPDR, une maladie chromosome-jointe par X héréditaire, comprennent la pigmentation cutanée brouillée, les caractéristiques faciales exceptionnelles, l'incapacité de suer, et les infections bactériennes récurrentes de poumon. La condition entraîne également le marquage de cornée, menant à la cécité dans beaucoup de patients. Actuel, des patients de XLPDR sont soignés pour leurs infections de poumon de la même manière que des patients de mucoviscidose, avec des hospitalisations et des cours d'une semaine des antibiotiques. Pour la perte de vision, la greffe de cornée a été jugée dans quelques cas, avec des résultats décevants.

Bien que les découvertes de l'étude ne traduisent pas en remède immédiat pour des patients tels que le Vansyckles, elles retiennent la promesse pour le développement des traitements visés à la mutation maintenant-sue qui entraîne XLPDR : POLA1 le gène, une enzyme de faisceau impliquée dans la réplication de l'ADN. Ce gène longtemps a été connu pour coder pour un élément essentiel dans une enzyme impliquée dans la réplication de l'ADN, alpha d'ADN polymérase, mais la recherche a indiqué un deuxième rôle étonnant pour le gène.

M. Zinn, aussi un professeur de la médecine interne et au centre d'Eugene McDermott pour la croissance et développement humaine, a commencé à travailler pour recenser la mutation génétique qui entraîne cette maladie après qu'il ait contacté la famille de Vansyckle de Waco. Bien que M. Zinn ait rétréci l'emplacement génétique de la mutation, parce que des années il ne pouvait pas l'indiquer exactement avec précision par des techniques normales. l'ordonnancement d'Entier-génome a porté la réponse. La mutation, pendant qu'elle s'avérait, n'était pas dans un exon - une partie d'un gène qui code pour des protéines - mais plutôt dans une partie d'intron de non-codage d'ADN.

Les « gènes sont comme des talons sur une chaîne de caractères, avec les talons représentant les exons qui sont épissés ensemble après que les pièces intervenantes de chaîne de caractères, ou des introns, soient coupés à l'extérieur. Puisque la majorité de mutations connues de pathogène affectent des protéines, des généticiens normalement sont concentrés sur des exons, » M. expliqué Zinn. De « effets de la mutation cet intron dans l'épissure anormale, expression de la protéine POLA1 diminuante. »

Pendant la phase suivante de l'étude, les chercheurs ont essayé de comprendre comment la mutation génétique a mené au phénotype de cette maladie, y compris l'immunodéficience et l'inflammation spontanée des organes variés qui se produisent. M. Ezra Burstein, professeur agrégé de médecine interne et de biologie moléculaire, et M. Petro Starokadomskyy, scientifique de recherches, a effectué un lien entre le déficit POLA1 et une réaction immunitaire dans le cytoplasme, ou la partie liquide, des cellules.

« Quand vous examinez des cellules des patients de XLPDR sous le microscope, elles examinent comme elles répondent continuellement à un viral infection. Mais en réalité, elles ne sont pas infectées avec n'importe quoi, » M. Starokadomskyy a dit. « Intéressant, ces patients obtiennent au lieu bactérien répété et des infections fongiques, en particulier dans les poumons. Il est comme leurs fuselages sont épuisés par les alarmes antivirales continuelles, et ainsi ils ne peuvent pas répondre aux dangers réels. »

Les chercheurs ont indiqué exactement la cause de cette condition exceptionnelle en tant qu'activation continuelle de la voie d'interféron - le système cellulaire principal du fuselage pour des viraux infection de combat.  

« On l'a connu pendant 70 années que POLA1 joue un rôle dans la copie de l'ADN pendant la division cellulaire au noyau de la cellule, mais maintenant nous avons recensé un deuxième fonctionnement pour POLA1 dans les réactions immunitaires apaisantes qui ont lieu dans le cytoplasme de la cellule, » M. Burstein avons dit.

« Ces patients sont enflammés et immunodéficitaires en même temps. Ils ont une signature de l'autoinflammation qui est très assimilé aux maladies qui concernent des mutations en enzymes de métabolisme d'acide nucléique. Notre recherche a indiqué un rôle pour cette polymérase réplicative comme modulateur de l'activation d'interféron par le rétablissement de l'ARN : Hybrides d'ADN dans le cytoplasme des cellules, » M. Burstein a dit.  

Les voies principales pour activer la production d'interféron commencent par la reconnaissance des acides nucléiques étrangers, un procédé par lequel les cellules trouvent type des virus. La recherche explique que le rétablissement de l'ARN cytosolique : Les hybrides d'ADN module la sensibilité des détecteurs cellulaires. Quand les niveaux de l'ARN cytosolique : L'ADN sont réduit, de même que le cas dans XLPDR, les cellules obtiennent spontanément activées, réglant en mouvement les premières étapes qui mènent à la maladie.

Mondiales, seulement 14 familles sont connues pour avoir XLPDR, bien qu'il pourrait y avoir d'autres qui ont été mal diagnostiqués, pendant que les frères de Vansyckle étaient au commencement, avec la mucoviscidose. Pendant des années, les chercheurs du sud-ouest d'UT avaient recueilli des informations au sujet des familles avec XLPDR de l'autre côté du globe.

Tyler Vansyckle, 25, qui est un enthousiaste de jeu vidéo, et son frère artsy Spencer Vansyckle, 20, qui écrit la poésie, étaient les deux né avec la maladie, bien qu'il ait été un certain temps avant que leur état ait été diagnostiqué. Puisqu'ils ont souffert tant d'infections de poumon, soigne la pensée que les garçons ont eu la mucoviscidose jusqu'à un dermatologue, notant leur pigmentation cutanée exceptionnelle, a recherché leurs « tâches de rousseur inverses » et a correctement diagnostiqué XLPDR. C'était alors que M. Zinn a commencé à travailler par la famille de Vansyckle, recherchant l'origine génétique de cette excessivement maladie rare.

Au delà d'indiquer finalement une cause de la maladie, la recherche du sud-ouest d'UT propose une route potentielle de demande de règlement. La « conclusion d'une voie de bloquer ou ralentir la voie d'interféron pourrait un jour aider ces patients, » M. Burstein a dit.

Savoir que la compréhension médicale au sujet de l'état de ses fils avance - et même juste sachant qu'il y a d'autres dans le monde avec cette maladie - soulage pour Tom Vansyckle. « Pendant des années, nous avons pensé que nous étions les seuls dans le monde, » il a dit.
Supplémentaire, la mise en évidence de la mutation signifie que des filles dans les familles avec XLPDR peuvent être interviewées pour voir si elles sont des transporteurs.

Source:

UT Southwestern Medical Center