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Gli scienziati sudoccidentali di UT scoprono la mutazione che le cause X-hanno collegato il disordine pigmentary reticolare

I ricercatori sudoccidentali del centro medico di UT hanno scoperto una mutazione che causa un disordine sistematico raro conosciuto come disordine pigmentary reticolare X-collegato (XLPDR) e, significativamente, il meccanismo cellulare inatteso da cui la mutazione causa la malattia.

Per Tom Vansyckle, che si era seduto con i suoi figli in tante stanze di ospedale ed aveva letto ogni parola che potrebbe trovare circa XLPDR per due decadi, era un momento emozionale in cui il Dott. Andrew Zinn, decano della scuola post-laurea sudoccidentale di UT delle scienze biomediche, gli ha detto che la mutazione genetica collegata al disordine dei suoi figli era stata trovata. La ricerca compare oggi in immunologia della natura.

“ritenuto come un sogno,„ il sig. Vansyckle ha detto. “Ho chiamato il Dott. Zinn la mattina dopo e gli ho chiesto, “è questo realmente reale o I ha sognato che questo è accaduto?„ “

I sintomi di XLPDR, una malattia cromosoma-collegata X ereditaria, comprendono la pigmentazione macchiata dell'interfaccia, le funzionalità facciali insolite, l'incapacità sudare e le infezioni batteriche ricorrenti del polmone. La circostanza egualmente causa lo sfregio della cornea, piombo alla cecità in molti pazienti. Corrente, i pazienti di XLPDR sono curati per le loro infezioni del polmone allo stesso modo come pazienti di fibrosi cistica, con le ospedalizzazioni ed i corsi di una settimana degli antibiotici. Per perdita della visione, il trapianto corneale è stato provato in alcuni casi, con i risultati deludenti.

Sebbene i risultati dello studio non traducano in maturazione immediata per i pazienti quale il Vansyckles, tengono la promessa per lo sviluppo delle terapie mirate a alla mutazione ora nota che causa XLPDR: POLA1 il gene, un enzima di memoria in questione nel replicazione del dna. Questo gene lungamente è stato conosciuto per codificare per una componente essenziale in un enzima in questione nel replicazione del dna, alfa della DNA polimerasi, ma la ricerca ha rivelato un secondo ruolo sorprendente per il gene.

Il Dott. Zinn, anche un professore di medicina interna e nel centro di Eugene McDermott per crescita e sviluppo umana, ha cominciato a lavorare per identificare la mutazione genetica che causa questa malattia dopo che ha incontrato la famiglia di Vansyckle di Waco. Sebbene il Dott. Zinn limiti la posizione genetica della mutazione, per anni non poteva segnarla precisamente con esattezza con le tecniche standard. l'ordinamento del Intero-genoma ha portato la risposta. La mutazione, mentre è risultato, non era in un esone - una parte di un gene quel codici per le proteine - ma piuttosto in una sezione dell'introne di non codifica di DNA.

“I geni sono come le perle su una stringa, con le perle che rappresentano gli esoni che sono impiombati insieme dopo che i pezzi d'intervento di stringa, o gli introni, sono tagliati fuori. Poiché la maggior parte delle mutazioni malattia-causanti conosciute pregiudica le proteine, i genetisti sono messi a fuoco normalmente sugli esoni,„ il Dott. spiegato Zinn. “Questa mutazione dell'introne provoca l'impionbatura aberrante, facente diminuire l'espressione della proteina POLA1.„

Nella fase prossima dello studio, i ricercatori hanno tentato di capire come la mutazione genetica piombo al fenotipo di questa malattia, compreso l'immunodeficienza e l'infiammazione spontanea di vari organi che accadono. Il Dott. Ezra Burstein, professore associato di medicina interna e di biologia molecolare ed il Dott. Petro Starokadomskyy, ricercatore, ha fatto una connessione fra la carenza POLA1 e una reazione immune nel citoplasma, o la parte fluida, delle celle.

“Quando esaminate le celle dei pazienti di XLPDR sotto il microscopio, guardano come stanno rispondendo costantemente ad un'infezione virale. Ma in realtà, non sono infettate con qualche cosa,„ il Dott. Starokadomskyy ha detto. “Interessante, questi pazienti invece ottengono batterico ripetuto e le micosi, specialmente nei polmoni. È come i loro organismi è esaurita dagli allarmi antivirali costanti ed in modo da non possono rispondere alle minacce reali.„

I ricercatori hanno segnato la causa con esattezza di questo stato insolito come attivazione costante della via dell'interferone - il sistema cellulare principale dell'organismo per il combattimento delle infezioni virali.  

“È stato conosciuto per 70 anni che POLA1 svolge un ruolo nella copiatura del DNA durante la divisione cellulare nel nucleo della cella, ma ora abbiamo identificato una seconda funzione per POLA1 nel calmare le risposte immunitarie che hanno luogo nel citoplasma della cella,„ il Dott. Burstein abbiamo detto.

“Questi pazienti sono sia infiammati che immunodeficienti allo stesso tempo. Hanno un'impronta del autoinflammation che è molto simile alle malattie che comprendono le mutazioni in enzimi del metabolismo dell'acido nucleico. La nostra ricerca ha rivelato un ruolo per questa polimerasi ripetitiva come modulatore dell'attivazione dell'interferone attraverso la generazione di RNA: Ibridi del DNA nel citoplasma delle celle,„ il Dott. Burstein ha detto.  

Le vie principali per attivare la produzione dell'interferone cominciano con il riconoscimento degli acidi nucleici non Xeros, un trattamento tramite cui le celle individuano tipicamente i virus. La ricerca dimostra che la generazione di RNA citosolico: Gli ibridi del DNA modula la sensibilità dei sensori cellulari. Quando i livelli di RNA citosolico: Il DNA è diminuito, come è il caso in XLPDR, le celle ottengono attivate spontaneamente, collocando nel moto i primi punti che piombo alla malattia.

Universalmente, soltanto 14 famiglie sono conosciute per avere XLPDR, sebbene ci potrebbero essere altri che siano stati mal diagnosticati, mentre i fratelli di Vansyckle inizialmente erano, con fibrosi cistica. Per anni, i ricercatori sudoccidentali di UT stanno riunendo le informazioni sulle famiglie con XLPDR dall'altro lato del globo.

Tyler Vansyckle, 25, che è un entusiasta del video gioco ed suo fratello artsy Spencer Vansyckle, 20, che scrive la poesia, nasceva entrambe il con la malattia, sebbene fosse un certo tempo prima che il loro stato fosse diagnosticato. Poiché hanno sofferto tante infezioni del polmone, cura il pensiero che i ragazzi hanno avuti fibrosi cistica fino ad un dermatologo, notante la loro colorazione insolita dell'interfaccia, ha ricercato le loro “lentiggini inverse„ e correttamente ha diagnosticato XLPDR. Era poi che il Dott. Zinn ha cominciato a lavorare con la famiglia di Vansyckle, cercante la causa genetica di questa malattia eccessivamente rara.

Oltre definitivo rivelare una causa di malattia, la ricerca sudoccidentale di UT suggerisce un itinerario potenziale del trattamento. “Trovare un modo bloccare o rallentare la via dell'interferone potrebbe qualche giorno aiutare questi pazienti,„ il Dott. Burstein ha detto.

Sapere che la comprensione medica circa lo stato dei suoi figli sta avanzando - e perfino appena sapendo che ci sono altri nel mondo con questa malattia - sta confortando per Tom Vansyckle. “Per anni, abbiamo pensato che fossimo quei soli nel mondo,„ ha detto.
Ulteriormente, segnare la mutazione con esattezza significa che le ragazze in famiglie con XLPDR possono essere schermate per vedere se sono portafili.

Source:

UT Southwestern Medical Center