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Os cientistas do sudoeste de UT descobrem a mutação que as causas X-ligaram a desordem pigmentária reticulate

Os pesquisadores do sudoeste do centro médico de UT descobriram uma mutação que causasse uma desordem sistemática rara conhecida como a desordem pigmentária reticulate X-ligada (XLPDR) e, significativamente, o mecanismo celular inesperado por que a mutação causa a doença.

Para Tom Vansyckle, que se tinha sentado com seus filhos em tão muitas salas de hospital e se tinha lido cada palavra que poderia encontrar sobre XLPDR por duas décadas, era um momento emocional em que o Dr. Andrew Zinn, decano da escola do sudoeste de UT de ciências biomedicáveis, lhe dissesse que a mutação genética ligada à desordem dos seus filhos tinha sido encontrada. A pesquisa aparece hoje na imunologia da natureza.

“Sentiu como um sonho,” o Sr. Vansyckle disse. “Eu chamei o Dr. Zinn a manhã seguinte e perguntei-lhe, “é este realmente real ou I sonhou que este aconteceu?” “

Os sintomas de XLPDR, uma doença cromossoma-ligada X hereditária, incluem a pigmentação manchada da pele, características faciais incomuns, incapacidade suar, e infecções bacterianas periódicas do pulmão. A circunstância igualmente causa scarring da córnea, conduzindo à cegueira em muitos pacientes. Actualmente, os pacientes de XLPDR são tratados para suas infecções do pulmão da mesma forma como pacientes da fibrose cística, com as hospitalizações e os cursos de uma semana dos antibióticos. Para a perda da visão, a transplantação córnea foi tentada em alguns casos, com resultados decepcionantes.

Embora os resultados do estudo não traduzam em uma cura imediata para pacientes tais como o Vansyckles, mantêm a promessa para a revelação das terapias visadas na mutação agora-sabida que causa XLPDR: POLA1 o gene, uma enzima de núcleo envolvida na réplica do ADN. Este gene tem sido sabido por muito tempo para codificar para um componente essencial em uma enzima envolvida na réplica do ADN, alfa da polimerase de ADN, mas a pesquisa revelou um segundo papel surpreendente para o gene.

O Dr. Zinn, também um professor da medicina interna e no centro de Eugene McDermott para o crescimento e a revelação humanos, começou a trabalhar para identificar a mutação genética que causa esta doença depois que encontrou a família de Vansyckle de Waco. Embora o Dr. Zinn reduzisse o lugar genético da mutação, porque anos era incapaz de localizá-la precisamente com as técnicas padrão. arranjar em seqüência do Inteiro-genoma trouxe a resposta. A mutação, como se veio a verificar, não estava em um exon - uma parte de um gene esse códigos para proteínas - mas um pouco em uma secção do intron da não-codificação do ADN.

Os “genes são como grânulos em uma corda, com os grânulos que representam os exons que estão emendados junto depois que as partes de intervenção de corda, ou os introns, são grampeados para fora. Desde que a maioria de mutações decausa conhecidas afecta proteínas, os geneticista são focalizados normalmente em exons,” Dr. explicado Zinn. “Esta mutação do intron conduz à emenda aberrante, diminuindo a expressão da proteína POLA1.”

Na próxima fase do estudo, os pesquisadores tentaram compreender como a mutação genética conduziu ao fenótipo desta doença, incluindo a imunodeficiência e a inflamação espontânea dos vários órgãos que ocorrem. O Dr. Ezra Burstein, professor adjunto da medicina interna e da biologia molecular, e Dr. Petro Starokadomskyy, cientista da pesquisa, fez uma conexão entre a deficiência POLA1 e uma reacção imune no citoplasma, ou a parcela fluida, das pilhas.

“Quando você examina pilhas de pacientes de XLPDR sob o microscópio, olham como estão respondendo constantemente a uma infecção viral. Mas na realidade, não são contaminados com qualquer coisa, o” Dr. Starokadomskyy disse. “Interessante, estes pacientes obtêm pelo contrário infecções bacterianas e fungosas repetidas, particularmente nos pulmões. É como seus corpos é esgotada por alarmes antivirosos constantes, e assim que não podem responder às ameaças reais.”

Os pesquisadores localizaram a causa deste estado incomum como a activação constante do caminho da interferona - o sistema celular principal do corpo para lutar infecções virais.  

“Soube-se por 70 anos que POLA1 joga um papel no copi do ADN durante a divisão de pilha no núcleo da pilha, mas nós temos identificado agora uma segunda função para POLA1 em acalmar as respostas imunes que ocorrem no citoplasma da pilha,” Dr. Burstein dissemos.

“Estes pacientes são inflamados e immunodeficient ao mesmo tempo. Têm uma assinatura do autoinflammation que é muito similar às doenças que envolvem mutações nas enzimas do metabolismo do ácido nucleico. Nossa pesquisa revelou um papel para esta polimerase replicative como um modulador da activação da interferona através da geração de RNA: Híbrido do ADN no citoplasma das pilhas, o” Dr. Burstein disse.  

Os caminhos principais para activar a produção da interferona começam com o reconhecimento de ácidos nucleicos estrangeiros, um processo por que as pilhas detectam tipicamente vírus. A pesquisa demonstra que a geração de RNA cytosolic: Os híbrido do ADN modulam a sensibilidade de sensores celulares. Quando os níveis de RNA cytosolic: O ADN é reduzido, como é o caso em XLPDR, as pilhas obtêm ativadas espontâneamente, ajustando no movimento as primeiras etapas que conduzem à doença.

No mundo inteiro, somente 14 famílias são conhecidas para ter XLPDR, embora poderia haver outro que foi diagnosticado mal, enquanto os irmãos de Vansyckle eram inicialmente, com fibrose cística. Por anos, os pesquisadores do sudoeste de UT têm recolhido a informação sobre famílias com o XLPDR através do globo.

Tyler Vansyckle, 25, que é um entusiasta do jogo de vídeo, e seu irmão artística Spencer Vansyckle, 20, que escreve a poesia, foi ambo o nascido com a doença, embora era alguma hora antes que sua condição estêve diagnosticada. Porque sofreram tão muitas infecções do pulmão, medica o pensamento que os meninos estiveram com a fibrose cística até um dermatologista, notando sua coloração incomum da pele, pesquisou suas “sardas reversas” e diagnosticou correctamente XLPDR. Era então que o Dr. Zinn começou a trabalhar com a família de Vansyckle, procurando a causa genética desta doença excessivamente rara.

Além finalmente de revelar uma causa da doença, a pesquisa do sudoeste de UT sugere uma rota potencial do tratamento. “Encontrar uma maneira de obstruir ou retardar o caminho da interferona poderia um dia ajudar estes pacientes,” o Dr. Burstein disse.

Saber que a compreensão médica sobre a condição dos seus filhos está avançando - e mesmo apenas sabendo que há outro no mundo com esta doença - está consolando para Tom Vansyckle. “Por anos, nós pensamos que nós estávamos únicos no mundo,” disse.
Adicionalmente, localizar a mutação significa que as meninas nas famílias com XLPDR podem ser seleccionadas para ver se são portadores.

Source:

UT Southwestern Medical Center