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Los científicos al sudoeste de UT descubren la mutación que las causas X-conectaron desorden pigmentario reticular

Los investigadores al sudoeste del centro médico de UT han descubierto una mutación que causa un desorden sistémico raro conocido como el desorden pigmentario reticular X-conectado (XLPDR) y, importante, el mecanismo celular inesperado por los cuales la mutación causa la enfermedad.

Para Tom Vansyckle, que se había sentado con sus hijos en tan muchos cuartos de hospital y había leído cada palabra que él podría encontrar sobre XLPDR por dos décadas, era un momento emocional en que el Dr. Andrew Zinn, decano de la escuela al sudoeste de UT de ciencias biomédicas, le informó que la mutación genética conectada al desorden de sus hijos había sido encontrada. La investigación aparece hoy en inmunología de la naturaleza.

“Él aserrado al hilo como un sueño,” Sr. Vansyckle dijo. “Llamé al Dr. Zinn la mañana siguiente y le pregunté, “es este realmente real o I soñaba que suceso éste?” “

Los síntomas de XLPDR, una enfermedad cromosoma-conectada X hereditaria, incluyen la pigmentación enturbiada de la piel, características faciales inusuales, incapacidad de reblandecer, e infecciones bacterianas periódicas del pulmón. La condición también causa marcar con una cicatriz de la córnea, llevando a la ceguera en muchos pacientes. Actualmente, tratan a los pacientes de XLPDR para sus infecciones del pulmón de la misma manera que pacientes de la fibrosis quística, con hospitalizaciones y cursos de una semana de antibióticos. Para la baja de la visión, el trasplante córneo se ha intentado en algunos casos, con resultados decepcionantes.

Aunque las conclusión del estudio no traduzcan a una vulcanización inmediata para los pacientes tales como el Vansyckles, mantienen la promesa para el revelado de las terapias apuntadas en la mutación ahora-sabida que causa XLPDR: POLA1 el gen, una enzima de base implicada en la réplica de la DNA. Este gen se ha sabido de largo para cifrar para un componente esencial en una enzima implicada en la réplica de la DNA, alfa de la polimerasa de DNA, pero la investigación reveló un segundo papel asombrosamente del gen.

El Dr. Zinn, también profesor de remedio interno y en el centro de Eugene McDermott para el incremento y el revelado humanos, comenzó a trabajar para determinar la mutación genética que causa esta enfermedad después de que él encontrara a la familia de Vansyckle de Waco. Aunque el Dr. Zinn estrechara la situación genética de la mutación, porque años él no podía establecerla claramente exacto con técnicas estándar. la secuencia del Entero-genoma trajo la respuesta. La mutación, tal como vino la cosa, no estaba en un exón - una parte de un gen ese las claves para las proteínas - pero bastante en una sección del intrón de la no-codificación de la DNA.

Los “genes son como molduras en una hilera, con las molduras representando los exones que se empalman juntos después de que los pedazos de intervención de hilera, o los intrones, se fijen fuera. Puesto que la mayoría de mutaciones enfermedad-que causan sabidas afecta a las proteínas, los genetistas se centran normalmente en exones, el” Dr. explicado Zinn. “Esta mutación del intrón da lugar a empalmar aberrante, disminuyendo la expresión de la proteína POLA1.”

En la fase próxima del estudio, los investigadores tentativa entender cómo la mutación genética llevó al fenotipo de esta enfermedad, incluyendo la inmunodeficiencia y la inflamación espontánea de los diversos órganos que ocurren. El Dr. Ezra Burstein, profesor adjunto del remedio interno y de la biología molecular, y el Dr. Petro Starokadomskyy, científico de la investigación, hizo una conexión entre la deficiencia POLA1 y una reacción inmune en el citoplasma, o la porción flúida, de células.

“Cuando usted examina las células de los pacientes de XLPDR bajo el microscopio, observan como están respondiendo constante a una infección viral. Pero en realidad, no se infectan con cualquier cosa, el” Dr. Starokadomskyy dijo. “Interesante, estos pacientes en lugar de otro consiguen bacteriano relanzada y infecciones por hongos, determinado en los pulmones. Es como sus carrocerías es agotada por las alarmas antivirus constantes, y así que no pueden responder a las amenazas reales.”

Los investigadores establecieron claramente la causa de este estado inusual como activación constante del camino del interferón - el sistema celular principal de la carrocería para luchar infecciones virales.  

“Se ha sabido por 70 años que POLA1 desempeña un papel en el copiado de la DNA durante la división celular en el núcleo de la célula, pero ahora hemos determinado una segunda función para POLA1 en calmar las inmunorespuestas que ocurren en el citoplasma de la célula,” el Dr. Burstein dijimos.

“Estos pacientes son inflamados e inmunodeficientes al mismo tiempo. Tienen una firma del autoinflammation que es muy similar a las enfermedades que implican mutaciones en enzimas del metabolismo del ácido nucléico. Nuestra investigación reveló un papel de esta polimerasa replicativa como modulador de la activación del interferón a través de la generación de ARN: Híbridos de la DNA en el citoplasma de células, el” Dr. Burstein dijo.  

Los caminos principales para activar la producción del interferón comienzan con el reconocimiento de ácidos nucléicos no nativos, un proceso por el cual las células descubran típicamente virus. La investigación demuestra que la generación de ARN cytosolic: Los híbridos de la DNA modulan la sensibilidad de sensores celulares. Cuando los niveles de ARN cytosolic: Se reduce la DNA, al igual que el caso en XLPDR, las células consiguen activadas espontáneamente, fijando en el movimiento los primeros pasos que llevan a la enfermedad.

Por todo el mundo, conocen a solamente 14 familias para tener XLPDR, aunque podría haber otros que se han diagnosticado, mientras que los hermanos de Vansyckle estaban inicialmente, con fibrosis quística. Por años, los investigadores al sudoeste de UT han estado recopilando la información sobre las familias con XLPDR de enfrente del globo.

Tyler Vansyckle, 25, que es un entusiasta del videojuego, y su chaqueta de punto artsy Vansyckle, 20 del hermano, que escribe poesía, nació ambo con la enfermedad, aunque era una cierta hora antes de que su condición fuera diagnosticada. Porque sufrieron tan muchas infecciones del pulmón, cuida pensamiento que los muchachos tenían fibrosis quística hasta un dermatólogo, observando su coloración inusual de la piel, investigó sus “pecas reversas” y diagnosticó correctamente XLPDR. Era entonces que el Dr. Zinn comenzó a trabajar con la familia de Vansyckle, buscando la causa genética de esta enfermedad excesivamente rara.

Más allá finalmente de revelar una causa de la enfermedad, la investigación al sudoeste de UT sugiere una ruta potencial del tratamiento. “Encontrar una manera de cegar o de reducir el camino del interferón podría ayudar algún día a estos pacientes,” el Dr. Burstein dijo.

Saber que la comprensión médica sobre la condición de sus hijos está avance - e incluso apenas sabiendo que hay otros en el mundo con esta enfermedad - está confortando para Tom Vansyckle. “Por años, pensamos que estábamos los únicos en el mundo,” él dijo.
Además, la localización de la mutación significa que las muchachas en familias con XLPDR pueden ser revisadas para ver si son ondas portadoras.

Source:

UT Southwestern Medical Center