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La méthode renforcement de molécule neuve peut avoir le choc grand sur l'industrie pharmaceutique

Les scientifiques au The Scripps Research Institute (TSRI) ont conçu une méthode renforcement de molécule neuve qui est susceptible d'avoir un impact majeur sur l'industrie pharmaceutique et beaucoup d'autres entreprises basées sur chimie.

La méthode, publié comme un premier papier en ligne de desserrage en la Science le 21 avril 2016, permet à des pharmaciens de construire nouveau, composé et molécules potentiellement très précieuses, à partir d'une grande famille de composés connue sous le nom d'acides carboxyliques, qui sont relativement bon marché et non-toxiques. Les acides carboxyliques comprennent les acides aminés qui effectuent les protéines, les acides gras trouvés chez les animaux et végétaux, l'acide citrique, l'acide acétique (vinaigre) et beaucoup d'autres substances qui sont déjà produits en quantité industrielle.

« C'est l'une des méthodes les plus utiles que nous avons jamais travaillées avec, et elle concerne en grande partie des matériaux que chaque pharmacien a accès à déjà, ainsi je pense que l'intérêt dans lui augmentera rapidement, » a indiqué l'investigateur principal Phil S. Baran, professeur de Darlene Shiley de chimie à TSRI.

« Cette découverte neuve passionnante représente une amélioration significatif dans notre capacité de transformer les molécules organiques simples et pour établir rapidement des structures complexes de facilement disponible matériau-nous comptons l'employer dans la découverte et le développement des composés biologiquement actifs qui aident des patients à régner au-dessus de la grave maladie, » avons dit le co-auteur Martin D. Eastgate, un directeur dans le développement chimique et synthétique à Bristol-Myers Squibb, qui a participé à l'étude en tant qu'élément d'une collaboration de longue date de recherches entre Bristol-Myers Squibb et TSRI.

La méthode neuve est une modification de ce qui est déjà l'un des ensembles de réactions chimiques les plus très utilisés : réactions de obligation-formation d'amide. Celles-ci se produisent naturellement en cellules pour piquer ensemble des acides aminés dans des protéines, par exemple. Depuis les années 1940, quand ils sont devenus un outil populaire pour des pharmaciens de laboratoire, ils ont été instrumentaux dans la découverte de beaucoup de composés neufs ainsi que des méthodes neuves pour synthétiser des composés.

Les réactions de obligation-formation d'amide accouplent des atomes de carbone sur les acides carboxyliques aux atomes d'azote sur des autres amines appelées de famille de composés grande. Les réactions sont relativement sûres et faciles, et produisent l'eau, H2O, comme Co-produit. Les pharmaciens ont longtemps rêvé de l'emploi des techniques assimilé bon marché et faciles pour effectuer des couplages de carbone-à-carbone. Cela leur permettrait de synthétiser, et se transforme potentiellement en médicaments et d'autres produits utiles, énormément de molécules organiques qui ont précédemment été inaccessibles.

Carbone au carbone

La méthode a conçu par Baran et ses repurposes d'équipe essentiellement la stratégie de obligation-formation d'amide traditionnelle pour réaliser des couplages de carbone-carbone. Les réactions neuves concernent de nouveau les états-le faciles, de coffre-fort que le Co-produit est maintenant dioxyde de carbone, CO2-and le même peu coûteux et largement - les produits de départ procurables, acides carboxyliques. Cette fois les associés de réaction ne sont pas les amines contenant de l'azote mais les composés organiques contenant le carbone et le zinc, il est également relativement facile acheter ou effectuer que.

Le circuit à l'invention neuve a commencé par une réaction long-sue appelée la décarboxylation de Barton. « Nous avons commencé par à nous demander ce qui se produirait si nous pourrions employer un métal pour enfermer un radical [une molécule chargée hautement réactive] produit dans la décarboxylation de Barton, » a dit l'associé Josep Cornella de recherches de TSRI. « Nous avons réalisé cela si nous pourrions faire cela, il ouvririons une approche totalement neuve au couplage organique de synthèse et de carbone-carbone. »

La méthode l'équipe éventuel développée utilise un agent d'activation peu coûteux et disponible dans le commerce qui amorce l'acide carboxylique choisi pour la réaction. Un nickel-alors catalyseur-peu coûteux en métal facilite la réaction entre l'acide carboxylique et son composé d'associé de carbone-zinc.

Un ingrédient principal s'est avéré être un composé de « ligand » qui aide le catalyseur en métal pour réaliser sa fonction. « Nous avons trouvé ce courant, le travail facilement disponible de ligands de bipyridine meilleur-ces aide pour stabiliser le nickel ainsi lui peut catalyser la réaction, » a dit l'associé Tian Qin de recherches de TSRI.

Après avoir optimisé les matériaux et les procédures de la réaction, l'équipe l'a expliqué avec 78 différents commençant produit chimique-tout carboxylique acide-y compris le médicament Lipitor de statine, le médicament Lyrica d'épilepsie et d'inquiétude et l'antihistaminique Zyrtec.

« Je sais sans voie plus facile d'exécuter les modifications que nous avons décrites dans le papier ; en fait, bon nombre d'entre elles ont été effectivement interdites jusqu'ici, » a dit Baran.

Certaines des modifications ont été employées pour effectuer les dérivés ou les variantes neufs des composés existants. D'autres ont représenté des voies neuves de synthétiser les produits existants ou les synthons chimiques.

L'associé Lara Malins de recherches de TSRI a prouvé que la technique neuve pourrait être appliquée pour modifier directement des acides aminés pendant qu'ils sont piqués ensemble pendant la synthèse de peptide. Les peptides sont très utilisés dans des études de biologie et de plus en plus sont aussi bien employés comme médicaments. « Nous pouvons rapidement modifier les acides aminés naturels dans un réseau de peptide pour produire « du créateur précieux » acides aminés, qui exigerait autrement des opérations multiples de préparer dans le laboratoire, » avons dit Malins.

L'associé Chao Li de recherches de TSRI a trouvé une voie d'employer la méthode neuve pour combiner pas simplement un acide carboxylique et un réactif zinc-contenant organique mais également un troisième composé, pour fournir les molécules complexes avec deux obligations neuves de carbone-carbone. « C'est un rare cas d'une réaction de interconnexion à plusieurs éléments et offre la voie neuve de construire les structures complexes de molécule, » a dit Li.

« Ces structures seraient impossibles à peu près à effectuer dans une opération par l'intermédiaire de n'importe quel autre circuit, » Baran a ajouté.

Pour leur partie, Baran et son équipe emploient maintenant l'approche neuve pour simplifier les synthèses des composés précieux trouvés en nature. Ils espèrent également étendre les principes de la réaction neuve à d'autres classes des molécules organiques.

« Nous continuons sur ceci à un rythme furieux, » Baran a dit.

Source:

The Scripps Research Institute