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O método novo da molécula-construção pode ter o grande impacto na indústria farmacêutica

Os cientistas no The Scripps Research Institute (TSRI) planejaram um método novo da molécula-construção que fosse provável ter um impacto principal na indústria farmacêutica e muito outro empresas química-baseadas.

O método, publicado como um primeiro papel em linha da liberação na ciência o 21 de abril de 2016, permite que os químicos construam novo, complexo e moléculas potencial muito valiosas, partindo de uma grande classe de compostos conhecidos como os ácidos carboxylic, que são relativamente baratos e não-tóxicos. Os ácidos Carboxylic incluem os ácidos aminados que fazem proteínas, os ácidos gordos encontrados nos animais e nas plantas, o ácido cítrico, o ácido acético (vinagre) e as muitas outras substâncias que são produzidas já em quantidades industriais.

“Este é um dos métodos que os mais úteis nós trabalhamos nunca com, e envolve na maior parte materiais que cada químico tem o acesso a já, assim que eu penso que o interesse nele expandirá ràpida,” disse o investigador principal Phil S. Baran, professor de Darlene Shiley da química em TSRI.

“Esta descoberta nova emocionante representa um avanço significativo em nossa capacidade para transformar moléculas orgânicas simples e para construir ràpida estruturas complexas de prontamente - disponível material-nós esperamos usá-la na descoberta e na revelação dos compostos biologicamente activos que ajudam pacientes a prevalecer sobre a doença séria,” dissemos o co-autor Martin D. Eastgate, um director na revelação química e sintética em Bristol-Myers Squibb, que participou no estudo como parte de uma colaboração de longa data da pesquisa entre Bristol-Myers Squibb e TSRI.

O método novo é uma alteração do que é já um dos grupos os mais amplamente utilizados de reacções químicas: reacções deformação do amido. Estes ocorrem naturalmente nas pilhas para costurar junto ácidos aminados em proteínas, por exemplo. Desde os anos 40, quando se transformaram uma ferramenta popular para químicos do laboratório, foram instrumentais na descoberta de muitos compostos novos assim como métodos novos para sintetizar compostos.

As reacções deformação do amido acoplam átomos de carbono em ácidos carboxylic aos átomos do nitrogênio em uma outra classe larga de compostos chamados aminas. As reacções são relativamente seguras e fáceis, e produzem a água, H2O, como um co-produto. Os químicos têm sonhado por muito tempo da utilização técnicas similarmente baratas e fáceis para fazer acoplamentos do carbono-à-carbono. Isso permiti-los-ia de sintetizar, e transforma-os potencial nas drogas e em outros produtos úteis, um número enorme de moléculas orgânicas que têm sido previamente inacessíveis.

Carbono ao carbono

O método planejou por Baran e por seus repurposes da equipe essencialmente a estratégia deformação do amido tradicional para conseguir acoplamentos do carbono-carbono. As reacções novas envolvem outra vez as condiçõesque o co-produto é agora dióxido de carbono, CO2-and fáceis, do cofre forte os mesmos materiais começar baratos e amplamente disponíveis, ácidos carboxylic. Esta vez os sócios da reacção nitrogênio-não estão contendo as aminas mas os compostos orgânicos que contêm o carbono e o zinco, que são igualmente relativamente fáceis de comprar ou fazer.

O trajecto à invenção nova começou com uma reacção longo-sabida chamada o decarboxylation de Barton. “Nós começamos perguntar-se pelo que aconteceria se nós poderíamos usar um metal para prender um radical [uma molécula cobrada altamente reactiva] gerado no decarboxylation de Barton,” disse o investigador associado Josep Cornella de TSRI. “Nós realizamos aquele se nós poderíamos fazer aquele, ele abriríamos uma aproximação totalmente nova ao acoplamento orgânico da síntese e do carbono-carbono.”

O método a equipe desenvolvida finalmente emprega um agente de activação barato e disponível no comércio que apronte o ácido carboxylic escolhido para a reacção. Um níquel-então catalizador-barato do metal facilita a reacção entre o ácido carboxylic e seu composto do sócio do carbono-zinco.

Um ingrediente chave despejado ser um composto da “ligante” que ajude o catalizador do metal a fazer seu trabalho. “Nós encontramos essa terra comum, prontamente - o trabalho disponível das ligantes do bipyridine melhor-este ajuda para estabilizá-la o níquel assim que pode catalisar a reacção,” disse o investigador associado Tian Qin de TSRI.

Após ter aperfeiçoado os materiais e os procedimentos da reacção, a equipe demonstrou-o com os 78 diferentes começando produto-todo carboxylic ácido-incluindo a droga Lipitor do statin, a droga Lyrica da epilepsia e da ansiedade e o antistamínico Zyrtec.

“Eu sei de nenhuma maneira mais fácil de executar as alterações que nós descrevemos no papel; de facto, muitos delas foram eficazmente de zona proibida até aqui,” disse Baran.

Algumas das alterações foram usadas para fazer derivados novos ou variações de compostos existentes. Outro representaram maneiras novas de sintetizar produtos existentes ou blocos de apartamentos químicos.

O investigador associado Lara Malins de TSRI mostrou que a técnica nova poderia ser aplicada para alterar directamente ácidos aminados enquanto são costurados junto durante a síntese do peptide. Os Peptides são amplamente utilizados em estudos da biologia e são usados cada vez mais como medicinas também. “Nós podemos ràpida alterar ácidos aminados naturais dentro de uma corrente do peptide para gerar “o desenhista valioso” ácidos aminados, que exigiria de outra maneira etapas múltiplas se preparar no laboratório,” dissemos Malins.

O investigador associado Chao Li de TSRI encontrou uma maneira de usar o método novo para combinar não apenas um ácido carboxylic e um reagente decontenção orgânico mas igualmente um terceiro composto, para render moléculas complexas com duas ligações novas do carbono-carbono. “É um exemplo raro de uma reacção entrelaçando do multi-componente e oferece a maneira nova de construir estruturas complexas da molécula,” disse Li.

“Estas estruturas seriam mais ou menos impossíveis de fazer em uma etapa através de todo o outro trajecto,” Baran adicionou.

Para sua parte, Baran e sua equipe estão usando agora a aproximação nova para simplificar as sínteses dos compostos valiosos encontrados na natureza. Igualmente esperam estender os princípios da reacção nova a outras classes de moléculas orgânicas.

“Nós estamos continuando neste em um ritmo furioso,” Baran disse.

Source:

The Scripps Research Institute