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El nuevo método del molécula-edificio puede tener gran impacto en industria farmacéutica

Los científicos en el The Scripps Research Institute (TSRI) han ideado un nuevo método del molécula-edificio que es probable tener un impacto importante en la industria farmacéutica y mucho otro las empresas química-basadas.

El método, publicado como un primer papel en línea de la baja en ciencia el 21 de abril de 2016, permite que los químicos construyan nuevo, complejo y moléculas potencialmente muy valiosas, a partir de una clase grande de las composiciones conocidas como ácidos carboxílicos, que son relativamente baratos y no tóxicos. Los ácidos carboxílicos incluyen los aminoácidos que hacen las proteínas, los ácidos grasos encontrados en animales y las instalaciones, el ácido cítrico, el ácido acético (vinagre) y muchas otras substancias que se producen ya en cantidades industriales.

“Éste es uno de los métodos más útiles que hemos trabajado nunca con, e implica sobre todo los materiales que cada químico tiene acceso a ya, así que pienso que el interés en él se desplegará rápidamente,” dijo al investigador principal Phil S. Baran, profesor de Darlene Shiley de la química en TSRI.

“Este nuevo descubrimiento emocionante representa un avance importante en nuestra capacidad de transformar las moléculas orgánicas simples y construir rápidamente las estructuras complejas de fácilmente disponible material-preveemos utilizarlo en el descubrimiento y el revelado de las composiciones biológicamente activas que ayudan a pacientes a prevalecer sobre enfermedad seria,” dijimos al co-autor Martin D. Eastgate, director en el revelado químico y sintetizado en Bristol-Myers Squibb, que participó en el estudio como parte de una prolongada colaboración de la investigación entre Bristol-Myers Squibb y TSRI.

El nuevo método es una modificación de cuál es ya uno de los equipos más ampliamente utilizados de reacciones químicas: reacciones de ligazón-formación de la amida. Éstos ocurren naturalmente en células para coser juntos los aminoácidos en las proteínas, por ejemplo. Desde los años 40, cuando se convirtieron en una herramienta popular para los químicos del laboratorio, han sido instrumentales en el descubrimiento de muchas nuevas composiciones así como los nuevos métodos para sintetizar composiciones.

Las reacciones de ligazón-formación de la amida acoplan los átomos de carbono en los ácidos carboxílicos a los átomos del nitrógeno en otra clase amplia de las composiciones llamadas las aminas. Las reacciones son relativamente seguras y fáciles, y producen el agua, H2O, como co-producto. Los químicos han soñado de largo con usar las técnicas semejantemente baratas y fáciles para hacer acoplamientos del carbono-a-carbono. Eso les permitiría sintetizar, y potencialmente gira en las drogas y otros productos útiles, un enorme número de moléculas orgánicas que han sido previamente inaccesibles.

Carbono al carbono

El método ideó por Baran y sus repurposes de las personas esencialmente la estrategia de ligazón-formación de la amida tradicional para lograr acoplamientos del carbono-carbono. Las nuevas reacciones implican otra vez los acondicionamientos- fáciles, de la caja fuerte que el co-producto ahora es dióxido de carbono, CO2-and el mismo barato y extensamente - las materias primas disponibles, ácidos carboxílicos. Esta vez los socios de la reacción son no aminas con nitrógeno sino las composiciones orgánicas que contienen el carbono y el cinc, que son también relativamente fáciles de comprar o de hacer.

El camino a la nueva invención comenzó con una reacción largo-sabida llamada la descarboxilación de Barton. “Comenzamos por a preguntarnos qué suceso si podríamos utilizar un metal para atrapar un radical [una molécula cargada altamente reactiva] generado en la descarboxilación de Barton,” dijo al socio de investigación de TSRI José Cornella. “Realizamos eso si podríamos hacer eso, él abriríamos totalmente una nueva aproximación al acoplamiento orgánico de la síntesis y del carbono-carbono.”

El método las personas desarrolladas final emplea un agente activante barato y disponible en el comercio que prepare el ácido carboxílico elegido para la reacción. Un níquel-entonces catalizador-barato del metal facilita la reacción entre el ácido carboxílico y su composición del socio del carbono-cinc.

Un ingrediente dominante resultado para ser una composición del “ligand” que ayuda al catalizador del metal para hacer su trabajo. “Encontramos ese común, el trabajo fácilmente disponible de los ligands del bipyridine mejor-este ayuda para estabilizar el níquel así que lo puede catalizar la reacción,” dijo al socio de investigación de TSRI Tian Qin.

Después de optimizar los materiales y los procedimientos de la reacción, las personas lo demostraron con 78 diferentes comenzando substancia-todo carboxílico ácido-incluyendo la droga Lipitor del statin, la droga Lyrica de la epilepsia y de la ansiedad y el antihistamínico Zyrtec.

“Sé de ninguna manera más fácil de realizar las modificaciones que describimos en el papel; de hecho, muchas de ellas han sido efectivo fuera de límites hasta ahora,” dijo a Baran.

Algunas de las modificaciones fueron utilizadas para hacer nuevos derivados o variantes de composiciones existentes. Otros representaron nuevas maneras de sintetizar productos existentes o edificio-cuadras químicas.

El socio de investigación de TSRI Lara Malins mostró que la nueva técnica se podría aplicar para modificar directamente los aminoácidos mientras que se cosen juntos durante síntesis del péptido. Los péptidos son ampliamente utilizados en estudios de la biología y se utilizan cada vez más como remedio también. “Podemos modificar rápidamente los aminoácidos naturales dentro de una cadena del péptido para generar “al proyectista valioso” aminoácidos, que requeriría de otra manera pasos múltiples prepararse en el laboratorio,” dijimos a Malins.

El socio de investigación de TSRI Chao Li encontró una manera de utilizar el nuevo método para combinar no apenas un ácido carboxílico y un reactivo cinc-que contenía orgánico pero también una tercera composición, para rendir las moléculas complejas con dos nuevas ligazones del carbono-carbono. “Es un ejemplo raro de una reacción que interconecta de varios componentes y ofrece nueva manera de construir las estructuras complejas de la molécula,” dijo a Li.

“Estas estructuras serían más o menos imposibles de hacer en un paso vía cualquier otro camino,” Baran agregó.

Para su parte, Baran y sus personas ahora están utilizando la nueva aproximación para simplificar las síntesis de las composiciones valiosas encontradas en naturaleza. También esperan ampliar los principios de la nueva reacción a otras clases de moléculas orgánicas.

“Estamos siguiendo en esto en un paso furioso,” Baran dijo.

Source:

The Scripps Research Institute