L'étude de TSRI indique des traits importants dans LCMV, virus de Lassa

Pour la première fois, les scientifiques au The Scripps Research Institute (TSRI) ont résolu la structure des machines biologiques employées par un virus commun pour identifier et attaquer les cellules hôte humaines.

La structure neuve donne à des scientifiques le premier avis de la glycoprotéine du virus lymphocytique de choriomeningitis (LCMV), un virus présent sur chaque continent excepté l'Antarctique. Non seulement la recherche indique-t-elle des traits importants dans LCMV, il indique également les objectifs possibles de médicament sur le parent proche de LCMV : Virus de Lassa.

« LCMV a été un radiophare qui a illuminé l'immunologie et la virologie pendant des décennies, » a dit Professeur Bruyère Ollmann Saphire de TSRI. « Cette structure fournit le calendrier de lancement manquant pour comprendre comment défendre contre son cousin extrêmement mortel, virus de Lassa. »

L'étude a été publiée Le 25 avril 2016, en Nature de tourillon Structurelle et Biologie Moléculaire.

Une Pièce Manquante de Puzzle

LCMV est un virus rongeur-défrayé qui entraîne rarement des symptômes apparents dans les gens, bien qu'il puisse progresser pour entraîner le gonflement dangereux dans le cerveau et la moelle épinière de patients immunodéprimés et les anomalies congénitales une fois contracté pendant la grossesse.

Au Cours des années, le virus a servi d'outil à comprendre comment le fuselage répond aux viraux infection. « LCMV était le virus expérimental qui a illuminé beaucoup de ce que nous comprenons au sujet de l'immunologie et de la virologie, » a dit le Saphir. Ces études ont compris le travail en laboratoire de Frank Dixon à la Clinique de Scripps de débutant et à la Fondation de Recherches. Le Saphir décrit LCMV comme « radiophare » pour la virologie.

Professeur Michael Oldstone, co-auteur de TSRI de l'étude neuve, a effectué beaucoup de ce travail fondamental sur LCMV et a longtemps identifié la similitude de LCMV au virus de Lassa, qui semble identique sous un microscope électronique et des parts identité de 65 pour cent dans le gène de glycoprotéine. Lassa est beaucoup plus de maladie mortelle, cependant, entraînant à des milliers de morts chaque année.

Tandis Que LCMV est un outil de recherches critique, pendant les dernières 80 années de scientifiques avaient manqué une pièce du puzzle importante : une compréhension structurelle des utilisations des protéines LCMV d'initier l'infection.

Un Cornet de Crème Glacée de Fonte

Résoudre cette structure a pris 10 ans et a mené aux analyses intéressantes dans des membres de l'arénavirus famille-et comment les arrêter.

Pour l'étude, les chercheurs dans le laboratoire du Saphir avaient l'habitude une cristallographie appelée de Rayon X de méthode pour établir les modèles en trois dimensions des machines virales, appelés la glycoprotéine extérieure, que LCMV utilise pour fixer avec des cellules hôte. Établir les modèles a exigé des scientifiques d'examiner des centaines de cristaux jusqu'à ce qu'ils aient trouvé un qui était assez stable pour fournir les données nécessaires.

Quand l'équipe a finalement résolu la structure, elle a prouvé que la glycoprotéine extérieure se compose d'un « dimère en deux parties. » Le dimère est fait de deux composés identiques que la remarque en face des sens « Il est comme un yin et un yang, » a dit le Saphir.

Deux sous-unités de protéine composent chacun complexe. Une sous-unité, nommée GP1, attaches sur la cellule à être infectée. L'autre sous-unité, GP2 appelé, sert de machines d'infection, lançant le procédé par lequel le virus fixe dans la cellule et les détournements il pour ses propres buts.

Les chercheurs comparés chacun complexe à un cornet de crème glacée : GP1 forme l'épuisette de la crême glacée et GP2 forme un cône qui berce l'épuisette. Il y a Alors un long écoulement (le toron de N-terminal de GP1) fonctionnant en bas du côté du cône.

« Cette structure est extrêmement importante scientifiquement parce que c'est la première structure de pré-fusion pour n'importe quelle glycoprotéine d'arénavirus, » a dit l'Associé Supérieur Kathryn Hastie de Recherches de TSRI, qui était le Co-premier auteur de l'étude avec Sébastien Igonet, ancien de TSRI, maintenant à CALIXAR.

Un Chaînon Manquant

La vue neuve du virus est venue avec quelques grandes surprises. Pour une chose, le dimère a suggéré que la structure de LCMV soit une sorte de « chaînon manquant » entre deux classes des virus.

Classez les virus d'I, tels que le VIH, ayez une structure en trois parties de « trimère » former leurs machines de fusion tandis que les virus de la classe II, tels que la dengue, ont une couche plus arrondie de protéine couvrir le virus entier.

Le dimère de LCMV se trouve à plat, comme des protéines de la classe II, mais il apporte vraisemblablement une troisième sous-unité plus tard, produisant un trimère Comme un je de type.

« Il a les pièces mobiles, » Saphir expliqué. Il a ajouté que LCMV ressemble maintenant à lui repose entre le type I et virus de la classe II, effectuant à cette structure un « fossile » possible d'un processus évolutif intermédiaire.

Dans le travail mené par le biologiste Brian Sullivan de TSRI, les chercheurs ont étudié comment LCMV se réunit et agit l'un sur l'autre avec des cellules. En ajoutant différentes mutations aux gènes pour la glycoprotéine de la surface de LCMV, les chercheurs ont recensé cinq la protéine « résidus » nécessaires pour que le virus grippe aux cellules hôte.

Ces expériences ont également prouvé que, bien que le dimère soit juste un stade dans la durée de vie utile de LCMV, c'est un stade particulièrement critique. L'Interruption de la structure dimère évite l'accroissement viral.

Ce Qui Ce Moyens pour le Virus de Lassa

Les chercheurs ont dit la lumière de cloche de ces découvertes sur la façon dont cette machine virale déménage et tourne pendant l'infection, une action qui pourrait être bloquée par des médicaments et des anticorps.

L'étude neuve soulève également des questions pour le degré de similitude entre Lassa et LCMV. La structure de dimère Pourrait-elle être particulière à LCMV ou est-ce une caractéristique technique partagée ?

« Cette information, et le pli du composé GP1-GP2 seront critiques dans le design des cocktails d'anticorps pour la demande de règlement de la Fièvre de Lassa, » a dit Hastie.

Source : The Scripps Research Institute