Lo studio di TSRI rivela i tratti importanti in LCMV, virus di Lassa

Per la prima volta, gli scienziati al The Scripps Research Institute (TSRI) hanno risolto la struttura del macchinario biologico usato da un virus comune per riconoscere ed attaccare le cellule ospiti umane.

La nuova struttura dà a scienziati il primo parere della glicoproteina del virus linfocitario di choriomeningitis (LCMV), un virus presente su ogni continente eccetto l'Antartide. Non solo la ricerca rivela i tratti importanti in LCMV, egualmente indica gli obiettivi possibili della droga sul parente prossimo di LCMV: Virus di Lassa.

“LCMV è stato un gavitello che ha illuminato l'immunologia e la virologia per le decadi,„ ha detto il Professor Erica Ollmann Saphire di TSRI. “Questa struttura fornisce la carta stradale mancante per capire come difendere contro suo cugino estremamente letale, virus di Lassa.„

Lo studio è stato pubblicato il 25 aprile 2016, nella Biologia Strutturale & Molecolare della Natura del giornale.

Un Pezzo Mancante di Puzzle

LCMV è un virus roditore-sopportato che causa raramente i sintomi notevoli nella gente, sebbene possa progredire per causare il gonfiamento pericoloso nel cervello e nel midollo spinale dei pazienti immunocompromised ed i difetti di nascita una volta contratto durante la gravidanza.

Nel Corso degli anni, il virus ha servito da strumento per la comprensione come l'organismo risponde alle infezioni virali. “LCMV era il virus sperimentale che ha illuminato molto di cui capiamo circa l'immunologia e la virologia,„ ha detto lo Zaffiro. Questi studi hanno compreso il lavoro nel laboratorio di Dixon Franco alla Clinica di Scripps del principiante ed alle Fondamenta di Ricerca. Lo Zaffiro descrive LCMV come “gavitello„ per la virologia.

Il Professor Michael Oldstone, co-author di TSRI di nuovo studio, ha fatto molto di quel lavoro fondamentale su LCMV e lungamente ha riconosciuto la similarità di LCMV al virus di Lassa, che sembra identico nell'ambito di un microscopio elettronico e delle condivisioni un'identità di 65 per cento nel gene della glicoproteina. Lassa è una malattia molto più micidiale, tuttavia, causante a migliaia di morti ogni anno.

Mentre LCMV è uno strumento critico della ricerca, durante i 80 anni scorsi di scienziati stanno mancando un pezzo importante del puzzle: una comprensione strutturale degli usi delle proteine LCMV iniziare infezione.

Un Cono Gelato di Fusione

La Soluzione della quella struttura ha richiesto 10 anni e piombo alle comprensioni interessanti nei membri dell'arenavirus famiglia-e come fermarli.

Per lo studio, i ricercatori nel laboratorio dello Zaffiro hanno usato un metodo chiamato Cristallografia a raggi x per sviluppare i modelli tridimensionali del macchinario virale, chiamati la glicoproteina di superficie, che LCMV usa per fondere con le cellule ospiti. Lo Sviluppo dei modelli ha richiesto agli scienziati di schermare le centinaia di cristalli finché non trovassero uno che fosse abbastanza stabile rendere i dati necessari.

Quando il gruppo definitivo ha risolto la struttura, ha indicato che la glicoproteina di superficie si compone “di un dimero in due parti.„ Il dimero è fatto di due complessi identici che il punto di fronte alle direzioni “È come un yin e un yang,„ ha detto lo Zaffiro.

Due sottounità della proteina compongono ciascuno complesso. Un sottounità, definito GP1, attaches sulla cella da infettare. L'altro sottounità, chiamato GP2, servisce da macchinario di infezione, lanciante il trattamento tramite cui il virus fonde nella cella e nei dirottamenti per i sui propri scopi.

I ricercatori hanno confrontato ciascuno complesso ad un cono gelato: GP1 forma il mestolo del gelato e GP2 forma un cono che culla il mestolo. Poi c'è un gocciolamento lungo (il filo del N-Terminale di GP1) che funziona giù il lato del cono.

“Questa struttura è estremamente importante scientifico perché è la prima struttura di pre-fusione per tutta la glicoproteina dell'arenavirus,„ ha detto il Socio di Ricerca Senior di TSRI Kathryn Hastie, che era co-primo autore dello studio con Sébastien Igonet, precedentemente di TSRI, ora a CALIXAR.

Un Anello Mancante

Il nuovo punto di vista del virus è venuto con alcune grandi sorprese. Per una cosa, il dimero ha suggerito che la struttura di LCMV fosse una specie di “anello mancante„ fra due classi di virus.

Classifichi i virus di I, quale il HIV, abbia una struttura in tre parti “del trimero„ formare il loro macchinario di fusione mentre i virus della classe II, quale febbre rompiossa, hanno un cappotto arrotondato della proteina coprire l'intero virus.

Il dimero di LCMV si trova pianamente, come le proteine della classe II, ma probabilmente porta in più successivamente un terzo sottounità, creando il trimero Del tipo di io della classe A.

“Ha parti mobili,„ Zaffiro spiegato. Ha aggiunto che LCMV ora assomiglia si siede fra classi I ed i virus della classe II, rendenti a questa struttura “un fossile„ possibile di un trattamento evolutivo intermedio.

Nel lavoro condutto dal biologo Brian Sullivan di TSRI, i ricercatori hanno studiato come LCMV monta ed interagisce con le celle. Aggiungendo le diverse mutazioni ai geni per la glicoproteina della superficie di LCMV, i ricercatori hanno identificato cinque la proteina “residui„ necessari affinchè il virus leghino alle cellule ospiti.

Questi esperimenti egualmente hanno indicato che, sebbene il dimero fosse appena una fase nel ciclo di vita di LCMV, è una fase particolarmente critica. La Rottura della struttura dimera impedisce la crescita virale.

Che Cosa Questo Mezzi per il Virus di Lassa

I ricercatori hanno detto che questi risultati fanno luce su come questo commputer virale si muove e gira durante l'infezione, un atto che potrebbe essere bloccato dalle droghe e dagli anticorpi.

Il nuovo studio egualmente solleva le questioni quanto al grado di similarità fra Lassa e LCMV. Potrebbe la struttura del dimero essere particolare a LCMV o è una funzionalità comune?

“Quelle informazioni ed il popolare del complesso GP1-GP2 saranno critici nella progettazione dei cocktail dell'anticorpo per il trattamento di Febbre di Lassa,„ ha detto Hastie.

Sorgente: The Scripps Research Institute