O estudo de TSRI revela traços importantes em LCMV, vírus de Lassa

Pela primeira vez, os cientistas no The Scripps Research Institute (TSRI) resolveram a estrutura da maquinaria biológica usada por um vírus comum para reconhecer e atacar pilhas de anfitrião humanas.

A estrutura nova dá a cientistas a primeira vista da glicoproteína do vírus lymphocytic do choriomeningitis (LCMV), um vírus actual em cada continente exceto a Antárctica. Não somente a pesquisa revela traços importantes em LCMV, ele igualmente aponta aos alvos possíveis da droga no familiar próximo de LCMV: Vírus de Lassa.

“LCMV foi uma baliza que iluminasse a imunologia e a virologia por décadas,” disse o Professor Erica Ollmann Saphire de TSRI. “Esta estrutura fornece o mapa rodoviário faltante para compreender como defender contra seu primo extremamente letal, vírus de Lassa.”

O estudo foi publicado 25 de abril de 2016, na Biologia Estrutural & Molecular da Natureza do jornal.

Uma Parte Faltante do Enigma

LCMV é um vírus roedor-carregado que cause raramente sintomas visíveis nos povos, embora possa progredir para causar o inchamento perigoso no cérebro e na medula espinal de pacientes immunocompromised e os defeitos congénitos quando contratante durante a gravidez.

Ao longo dos anos, o vírus serviu como uma ferramenta para compreender como o corpo responde às infecções virais. “LCMV era o vírus experimental que iluminou muita do que nós compreendemos sobre a imunologia e a virologia,” disse o Saphire. Estes estudos incluíram o trabalho no laboratório de Frank Dixon na Clínica de Scripps do principiante e na Fundação de Pesquisa. O Saphire descreve LCMV como uma “baliza” para a virologia.

O Professor Michael Oldstone de TSRI, co-autor do estudo novo, fez muito desse trabalho fundacional em LCMV e tem reconhecido por muito tempo a similaridade de LCMV ao vírus de Lassa, que olha idêntico sob um microscópio e partes de elétron uma identidade de 65 por cento no gene da glicoproteína. Lassa é uma doença muito mais mortal, contudo, causando a milhares de mortes cada ano.

Quando LCMV for uma ferramenta crítica da pesquisa, nos 80 anos passados dos cientistas têm faltado uma parte importante do enigma: uma compreensão estrutural dos usos das proteínas LCMV iniciar a infecção.

Um Cone de Gelado de Derretimento

Resolver essa estrutura tomou 10 anos e conduziu-os às introspecções interessantes em membros do arenavírus família-e como pará-los.

Para o estudo, os pesquisadores no laboratório do Saphire usaram um método chamado cristalografia de Raio X para construir os modelos tridimensionais da maquinaria viral, chamados a glicoproteína de superfície, que LCMV se usa para fundir com pilhas de anfitrião. Construir os modelos exigiu os cientistas seleccionar centenas de cristais até que encontraram um que era estável bastante render os dados necessários.

Quando a equipe resolveu finalmente a estrutura, mostrou que a glicoproteína de superfície está compo de um “dímero bipartido.” O dímero é de dois complexos idênticos que o ponto oposto aos sentidos “Ele sido como um yin e um yang,” disse o Saphire.

Duas subunidades da proteína compo cada um complexo. Uma subunidade, denominada GP1, diplomatas na pilha a ser contaminada. A outra subunidade, chamada GP2, serve como a maquinaria da infecção, lançando o processo por que o vírus funde na pilha e nos desvios de avião ele para suas próprias finalidades.

Os pesquisadores compararam cada um complexo a um cone de gelado: GP1 forma a colher do gelado e GP2 forma um cone que embale a colher. Então há um gotejamento longo (a costa do N-Terminal de GP1) que é executado abaixo do lado do cone.

“Esta estrutura é extremamente importante scientifically porque é a primeira estrutura da pre-fusão para toda a glicoproteína do arenavírus,” disse o Investigador Associado Superior Kathryn Hastie de TSRI, que era co-primeiro autor do estudo com Sébastien Igonet, anteriormente de TSRI, agora em CALIXAR.

Um Elo em Falta

A opinião nova o vírus veio com algumas surpresas grandes. Por um lado, o dímero sugeriu que a estrutura de LCMV fosse meio um “elo em falta” entre duas classes de vírus.

Classifique vírus de I, tais como o VIH, tenha uma estrutura de três peças do “trimer” formar sua maquinaria da fusão quando os vírus da classe II, tais como a dengue, tiverem um revestimento mais arredondado da proteína cobrir o vírus inteiro.

O dímero de LCMV encontra-se horizontalmente, como proteínas da classe II, mas traz provavelmente uma terceira subunidade em mais tarde, criando uma classe Eu-Como o trimer.

“Tem as peças moventes,” Saphire explicado. Adicionou que LCMV olha agora como ele senta entre a classe Me e os vírus da classe II, fazendo a esta estrutura um “fóssil possível” de um processo evolucionário intermediário.

No trabalho encabeçado pelo biólogo Brian Sullivan de TSRI, os pesquisadores estudaram como LCMV monta e interage com as pilhas. Adicionando mutações individuais aos genes para a glicoproteína da superfície de LCMV, os pesquisadores identificaram cinco a proteína “resíduos” necessários para que o vírus ligue às pilhas de anfitrião.

Estas experiências igualmente mostraram que, embora o dímero fosse apenas uma fase no ciclo de vida de LCMV, é uma fase particularmente crítica. O Rompimento da estrutura dimeric impede o crescimento viral.

Que Este Meios para o Vírus de Lassa

Os pesquisadores disseram a luz da vertente destes resultados em como esta máquina viral se move e se gira durante a infecção, uma acção que poderia ser obstruída por drogas e por anticorpos.

O estudo novo igualmente levanta perguntas a respeito do grau de similaridade entre Lassa e LCMV. Poderia a estrutura do dímero ser particular a LCMV ou é uma característica compartilhada?

“Essa informação, e a dobra do complexo GP1-GP2 serão críticas no projecto de cocktail do anticorpo para o tratamento da Febre de Lassa,” disse Hastie.

Source: The Scripps Research Institute