El estudio de TSRI revela rasgos importantes en LCMV, virus de Lassa

Por primera vez, los científicos en el The Scripps Research Institute (TSRI) han resuelto la estructura de la maquinaria biológica usada por un virus común para reconocer y para atacar las células huesped humanas.

La nueva estructura da a científicos la primera vista de la glicoproteína del virus linfocítico del choriomeningitis (LCMV), un virus presente en cada continente excepto la Antártida. No sólo la investigación revela rasgos importantes en LCMV, él también apunta a las metas posibles de la droga en el familiar cercano de LCMV: Virus de Lassa.

“LCMV ha sido una baliza que ha iluminado la inmunología y la virología por décadas,” dijo a Profesor Erica Ollmann Saphire de TSRI. “Esta estructura proporciona al mapa itinerario faltante para entender cómo defender contra su primo extremadamente mortal, virus de Lassa.”

El estudio fue publicado el 25 de abril de 2016, en la Biología Estructural y Molecular de la Naturaleza del gorrón.

Un Pedazo Faltante del Rompecabezas

LCMV es un virus roedor-soportado que causa raramente síntomas sensibles en gente, aunque pueda progresar para causar la hinchazón peligrosa en el cerebro y la médula espinal de pacientes immunocompromised y de defectos de nacimiento cuando esté contratado durante embarazo.

A lo largo de los años, el virus ha servido como herramienta para entender cómo el cuerpo responde a las infecciones virales. “LCMV era el virus experimental que ha iluminado mucho de lo que entendemos sobre la inmunología y la virología,” dijo el Zafiro. Estos estudios incluyeron el trabajo en el laboratorio de Frank Dixon en la Clínica de Scripps del novato y el Asiento de Investigación. El Zafiro describe LCMV como “baliza” para la virología.

Profesor Michael Oldstone, co-autor de TSRI del nuevo estudio, hizo mucho de ese trabajo fundacional sobre LCMV y ha reconocido de largo la semejanza de LCMV al virus de Lassa, que parece idéntico bajo un microscopio electrónico y partes identidad del 65 por ciento en el gen de la glicoproteína. Lassa es una enfermedad mucho más mortal, sin embargo, causando a millares de muertes cada año.

Mientras Que LCMV es una herramienta crítica de la investigación, en los últimos 80 años de científicos han estado faltando una pieza del rompecabezas importante: una comprensión estructural de las aplicaciones de las proteínas LCMV de iniciar la infección.

Un Cono de Helado Que Funde

Resolver esa estructura tardó 10 años y ha llevado a los discernimientos interesantes en las piezas del Arenavirus familia-y cómo pararlas.

Para el estudio, los investigadores en el laboratorio del Zafiro utilizaron un método llamado cristalografía de X-ray para construir los modelos tridimensionales de la maquinaria viral, llamados la glicoproteína superficial, que LCMV utiliza para fundir con las células huesped. La Construcción de los modelos requirió a los científicos revisar centenares de cristales hasta que encontraran uno que era bastante estable rendir los datos necesarios.

Cuando las personas finalmente resolvieron la estructura, mostró que la glicoproteína superficial está compuesta de un “dimero bipartito.” El dimero se hace de dos complejos idénticos que la punta enfrente de direcciones “Él es como un yin y un yang,” dijo el Zafiro.

Dos subunidades de la proteína componen cada uno complejo. Una subunidad, llamada GP1, attaches sobre la célula que se infectará. La otra subunidad, llamada GP2, sirve como la maquinaria de la infección, poniendo en marcha el proceso por el cual el virus se funde en la célula y los secuestros él para sus propios propósitos.

Los investigadores compararon cada uno complejo a un cono de helado: GP1 forma la pala del helado y GP2 forma un cono que acune la pala. Entonces hay un goteo largo (el hilo de la N-Terminal de GP1) que se ejecuta abajo de la cara del cono.

“Esta estructura es extremadamente importante porque es la primera estructura de la pre-fusión para cualquier glicoproteína del Arenavirus,” dijo científico al Socio de Investigación Mayor de TSRI Kathryn Hastie, que era co-primer autor del estudio con Sébastien Igonet, antes de TSRI, ahora en CALIXAR.

Un Eslabón Perdido

La nueva opinión el virus vino con algunas sorpresas grandes. Para una cosa, el dimero sugirió que la estructura de LCMV sea una clase de “eslabón perdido” entre dos clases de virus.

Clasifique los virus de I, tales como VIH, tenga una estructura de tres partes del “trímero” el formar de su maquinaria de la fusión mientras que los virus de la clase II, tales como dengue, tienen una cubierta redondeada de la proteína el revestir del virus entero.

El dimero de LCMV miente completamente, como las proteínas de la clase II, pero trae probablemente en una tercera subunidad más adelante, creando una clase Yo-Como el trímero.

“Tiene piezas móviles,” Zafiro explicado. Ella agregó que LCMV ahora parece él sienta entre la clase I y los virus de la clase II, haciendo esta estructura un “fósil posible” de un proceso evolutivo intermedio.

En el trabajo encabezado por el biólogo Brian Sullivan de TSRI, los investigadores estudiaron cómo LCMV ensambla y obra recíprocamente con las células. Agregando mutaciones individuales a los genes para la glicoproteína de la superficie de LCMV, los investigadores determinaron cinco la proteína “residuos” necesarios para que el virus ate a las células huesped.

Estos experimentos también mostraron que, aunque el dimero sea apenas un escenario en el ciclo vital de LCMV, es un escenario determinado crítico. La Desorganización de la estructura dimérica previene incremento viral.

Qué Este Medios para el Virus de Lassa

Los investigadores dijeron la luz del cobertizo de estas conclusión en cómo esta máquina viral se mueve y gira durante la infección, una acción que se podría cegar por las drogas y los anticuerpos.

El nuevo estudio también plantea preguntas en cuanto al grado de semejanza entre Lassa y LCMV. ¿Podría la estructura del dimero ser determinada a LCMV o es una característica compartida?

“Esa información, y el doblez del complejo GP1-GP2 serán críticos en el diseño de los cócteles del anticuerpo para el tratamiento de la fiebre de Lassa,” dijo a Hastie.

Fuente: The Scripps Research Institute