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O estudo revela a função nova para o gene de CACNA1C em doenças psiquiátricas

Um estudo novo mostra a morte de neurónios recém-nascidos pode ser ligada a um factor de risco genético para cinco doenças psiquiátricas principais, e mostra ao mesmo tempo um composto actualmente que está sendo tornado para o uso nos seres humanos pode ter o valor terapêutico para estas doenças impedindo que as pilhas morram.

Em 2013, o estudo genético o maior da doença psiquiátrica implicou até agora mutações no gene chamado CACNA1C como um factor de risco em cinco formulários principais da doença neuropsiquiátrica -- esquizofrenia, depressão principal, doença bipolar, autismo, e desordem da hiperactividade do deficit de atenção (ADHD). Todas as circunstâncias igualmente compartilham da característica clínica comum da ansiedade alta. Reconhecendo uma sobreposição entre diversas linhas de pesquisa, os cientistas na universidade de Iowa e a medicina de Weill Cornell da Universidade de Cornell têm descoberto agora um papel novo e inesperado para CACNA1C que pode explicar sua associação com estas doenças neuropsiquiátricas e fornece um alvo terapêutico novo.

O estudo novo, publicado recentemente no eNeuro, mostra essa perda do gene de CACNA1C do forebrain de resultados dos ratos na sobrevivência diminuída dos neurônios recém-nascidos no hipocampo, uma de somente duas regiões no cérebro adulto onde os neurônios novos são produzidos continuamente - um processo conhecido como o neurogenesis. A morte destes neurônios hippocampal foi ligada a um número de circunstâncias psiquiátricas, incluindo a esquizofrenia, a depressão, e a ansiedade.

“Nós identificamos uma função nova para um dos genes os mais importantes na doença psiquiátrica,” diz Andrew Pieper, DM, PhD, autor co-superior do estudo, professor de psiquiatria na faculdade de UI Carver da medicina e em um membro do instituto biomedicável de Pappajohn no UI. “Negocia a sobrevivência dos neurônios recém-nascidos no hipocampo, parte do cérebro que é importante na aprendizagem e a memória, o humor e a ansiedade.”

Além disso, os cientistas podiam restaurar o neurogenesis normal nos ratos que faltam o gene de CACNA1C usando um composto neuroprotective chamado P7C3-A20, que o grupo de Pieper descobriu e que é actualmente em desenvolvimento como uma terapia potencial para doenças neurodegenerative. Encontrar sugere que os compostos P7C3 possam igualmente ser do interesse como terapias potenciais para estas circunstâncias neuropsiquiátricas, que afectam milhões de povos no mundo inteiro e que são frequentemente difíceis de tratar.

O autor do co-chumbo de Pieper, Anjali Rajadhyaksha, professor adjunto da neurociência na pediatria e o cérebro da família de Feil e instituto de investigação da mente na medicina de Weill Cornell e director do programa de investigação do autismo de Weill Cornell, estuda o papel do canal do cálcio Cav1.2 codificado pelo gene de CACNA1C nos caminhos da recompensa afetados em várias desordens neuropsiquiátricas.

“Os factores de risco genéticos que podem interromper a revelação e a função de circuitos do cérebro são acreditados para contribuir às desordens neuropsiquiátricas múltiplas. Os neurônios recém-nascidos adultos podem servir um papel em ajustar-se rewarding e as experiências ambientais, incluindo a cognição social, que são interrompidas nas desordens tais como desordens do espectro da esquizofrenia e do autismo,” Rajadhyaksha dizem. “Os resultados deste estudo fornecem uma hiperligação directa entre o gene do risco de CACNA1C e um deficit celular chave, fornecendo um indício na base neurobiological potencial de sintomas da doença de CACNA1C-linked.”

Diversos anos há, Rajadhyaksha e Pieper criados genetically alteraram os ratos que estão faltando o gene de CACNA1C no forebrain. A equipe descobriu que os animais têm a ansiedade muito alta.

“Que era encontrar de excitação, porque todas as doenças neuropsiquiátricas em que este gene é implicado são associadas com os sintomas da ansiedade,” diz Pieper que igualmente guardara nomeações nos departamentos de UI da neurologia, a oncologia da radiação, fisiologia e biofísica molecular, o centro detalhado do cancro de Holden, e o sistema de saúde de Iowa City VA.

Estudando o neurogenesis nos ratos, a equipa de investigação tem mostrado agora que a perda do gene de CACNA1C do forebrain diminui a sobrevivência dos neurônios recém-nascidos no hipocampo - somente sobre a metade de tantos como neurônios hippocampal sobreviva nos ratos sem o gene comparado aos ratos normais. A perda de CACNA1C igualmente reduz a produção de BDNF, um factor de crescimento importante do cérebro que apoie o neurogenesis.

Os resultados sugerem que a perda do gene de CACNA1C interrompa o neurogenesis no hipocampo abaixando a produção de BDNF.

Pieper tinha mostrado previamente que o “P7C3-class” de compostos neuroprotective ampara o neurogenesis no hipocampo protegendo os neurônios recém-nascidos da morte celular. Quando a equipe deu o composto P7C3-A20 aos ratos que faltam o gene de CACNA1C, o neurogenesis foi restaurado de volta aos níveis normais. Notàvel, as pilhas foram protegidas apesar do facto de que os níveis de BDNF permaneceram anormalmente baixos, demonstrando que P7C3-A20 contorneia o deficit de BDNF e salva independente o neurogenesis hippocampal.

Pieper indicou que o passo seguinte seria determinar se o composto P7C3-A20 poderia igualmente melhorar os sintomas da ansiedade nos ratos. Se isso prova ser verdadeiro, reforçaria a ideia que as drogas baseadas neste composto puderam ser úteis em tratar pacientes com os formulários principais da doença psiquiátrica.

“CACNA1C é provavelmente encontrar genético o mais importante no psiquiatria. Influencia provavelmente um número de desordens psiquiátricas, o mais de forma convincente, doença bipolar e esquizofrenia,” diz a potassa do pé-de-cabra, a DM, o professor e o DEO do psiquiatria no UI que não foi envolvido no estudo. “Compreender como estes efeitos genéticos são manifestados no cérebro está entre os desafios os mais emocionantes na neurociência psiquiátrica agora.”

Source:

University of Iowa Health Care