Empêcher autophagy peut effectivement bloquer le transfert de cellule tumorale, cancer du sein métastase

Les chercheurs de l'Université de Chicago ont prouvé qu'empêchant autophagy, un procédé de auto-voracité employé par des cellules pour dégrader la grande cargaison intracellulaire, bloque effectivement le transfert de cellule tumorale et le cancer du sein métastase dans des modèles de tumeur. Dans une étude, publiée le 12 mai 2016, dans les états de cellules de tourillon, ils expliquent que le procédé est essentiel pour la métastase de tumeur et décrivent les mécanismes qui branchent autophagy à la migration des cellules.

« Utilisant des moyens génétiques et de produit chimique, nous avons montré qu'autophagy est exigé pour la motilité et l'invasion hautement des cellules de tumeur métastatique, » avons dit le meneur d'équipe Kay MacLeod, PhD, professeur agrégé dans le Ben pouvons service pour la cancérologie à l'Université de Chicago. « Notre travail propose que cela empêcher autophagy dans le réglage clinique puisse être une approche efficace pour bloquer la diffusion métastatique. »

La métastase est responsable de 90 pour cent de décès par cancer. Des cellules tumorales rapidement grandissantes sont fortement bourrées. Elles épuisent rapidement leurs alimentations procurables en oxygène et éléments nutritifs. En se brisant à partir de la tumeur originelle, les cellules cancéreuses de migration ont une occasion d'échapper à la famine et à s'enrouler dans un environnement moins serré avec plus d'éléments nutritifs.

« Nous avons commencé en demandant, ce qui se produirait si nous arrêtions autophagy en cellules de cancer métastatique, » à Macleod avons dit. Deux stagiaires de MD/PhD travaillant dans le laboratoire de MacLeod, marina Sharifi et faucheuses d'Erin, ont remarqué que quand elles ont mis des cellules de cancer du sein métastatique sur une assiette et les ont surveillées avec la microscopie de temps-déchéance, les cellules de contrôle étaient « en activité, déménageant continuellement autour l'assiette, » MacLeod ont dit. Mais les cellules cancéreuses que l'équipe avait modifiées, en démantelant les gènes liés autophagy Atg5 et Atg7, « n'ont pas déménagé du tout. Elles ont semblé être coincées. »

Quand elles ont injecté ces cellules cancéreuses gène-modifiées dans la grosse garniture mammaire des souris femelles, les cellules se sont multipliées, formant de grandes tumeurs du sein primaires, mais ces cellules cancéreuses ne pouvaient pas métastaser aux sites éloignés habituels, aux poumons, au foie ou à l'os. Un oeil plus attentif a prouvé que ces cellules étaient morphologiquement très différentes. Leurs adhérences focales, les grandes structures à l'arête de la cellule qui sont essentielles pour le mouvement de cellules, étaient plus nombreuses et anormalement grandes.

« Les adhérences focales fonctionnent comme des pistes de bidon, » MacLeod ont expliqué. Ces grands composés de protéine sont assemblés au front de la cellule. Ils avancent à travers la périphérie de la cellule et branchent à la modification extracellulaire. La cellule les emploie pour que la traction pousse ou pour se tire au-dessus de la modification.

Pendant que la cellule se déplace avant, les adhérences focales forment au front de la cellule et déterminent les liens dynamiques à la matrice extracellulaire. Pendant que la cellule réussit au-dessus de elles, ces adhérences dérivent de nouveau au rebord arrière de la cellule. Alors autophagy intervient, désassemblant l'adhérence focale, décomposant ses teneurs et permettant à l'arête arrière de la cellule de débloquer de la matrice extracellulaire et d'être tiré vers l'avant par la traction de l'embout avant.

Macleod et collègues prouvent que si autophagy est empêché, ces cellules de tumeur métastatique ne peut pas déménager. Les adhérences qui n'obtiennent pas retournées se développent plus grandes et plus grandes. Elles ancrent la cellule en place.

« Elles se coincent littéralement juste, » MacLeod a dit. « Par le microscope, vous pouvez voir osciller de cellules, essayant de déménager, pour éteindre des protrusions neuves, pour émigrer. Mais il ne peut pas, parce qu'il est coincé, impossible de dissoudre l'extrémité d'adhérences au fond de la cellule. Fondamentalement, les cellules tumorales autophagy-déficientes ne peuvent pas émigrer et comme résultat ne peuvent pas se déplacer à un autre emplacement. C'est pourquoi nous pensons que cela empêcher autophagy pourrait bloquer la métastase de tumeur. »

Un oeil plus attentif au procédé a indiqué le lien biochimique entre les adhérences autophagy et focales. Un paxillin appelé de protéine, trouvé dans les adhérences focales, est employé pour lier les composantes internes des protrusions cellulaires à la migration des cellules. Quand la cellule doit désassembler une adhérence focale, le procédé autophagy emploie LC3, une protéine principale dans le système autophagy, pour engloutir le paxillin et pour le transporter à un lysosome, où il est dégradé.

« L'interaction entre LC3 et paxillin est réglée par SRC, » MacLeod a dit. SRC, qui introduit la migration des cellules et la métastase, était le premier oncogene défini. Les faucheuses d'Erin de co-auteur d'étude ont prouvé que la capacité de Src d'introduire la métastase dépend d'autophagy.

« Si vous empêchez autophagy, SRC peut plus ne piloter le transfert des cellules de tumeur métastatique, » MacLeod a dit. « C'est une conclusion importante. »

Il y a les médicaments approuvés, quelque maintenant étant évalué dans les tests cliniques, qui peuvent perturber autophagy. L'un d'entre eux, hydroxychloroquine, est approuvé par le FDA pour éviter et traiter la malaria et actuel est vérifié dans les tests cliniques comme voie de ralentir la croissance tumorale.

« Mais il n'est pas particulièrement évalué comme voie d'éviter la métastase, » des notes de MacLeod. « Nous voudrions voir des essais conçus pour évaluer l'efficacité de la hydroxychloroquine ou des médicaments associés à bloquer l'étape progressive à la métastase. Nous pensons qui est où cette approche d'empêcher autophagy sera la plus utile comme mesure anticancéreuse. »

« Cette étude ajoute à joindre grandissant de corps de travail autophagy à la mobilité de cellule tumorale, invasion et la métastase, » les auteurs concluent. « Avec notre travail recensant un rôle critique pour autophagy dans le démontage focal d'adhérence par la dégradation de paxillin et sa condition pour l'évasion de la tumeur primaire, ces études mettent en valeur l'installation potentielle d'empêcher autophagy pour bloquer la métastase de tumeur. »

Bien que la plupart de ces expériences dans le papier d'états de cellules aient été faites avec des cellules de cancer du sein transférées aux souris, les chercheurs ont vu le même phénomène en cellules de mélanome métastatique. « Ainsi cette confiance dans autophagy à métastaser semble ne pas être spécifique à n'importe quel un type de tumeur, » MacLeod a dit.

Source:

University of Chicago Medical Center