L'Inibizione autophagy può efficacemente bloccare la migrazione delle cellule del tumore, metastasi del cancro al seno

I Ricercatori dall'Università di Chicago hanno indicato che inibendo autophagy, un trattamento auto-divorante usato dalle celle per degradare il grande carico intracellulare, efficacemente blocca la migrazione delle cellule del tumore e la metastasi del cancro al seno nei modelli del tumore. In uno studio, pubblicato il 12 maggio 2016, nei Rapporti delle Cellule del giornale, dimostrano che il trattamento è essenziale per la metastasi del tumore e descrivono i meccanismi che connettono autophagy a migrazione delle cellule.

“Facendo Uso dei mezzi del prodotto chimico e genetici, abbiamo mostrato che autophagy è richiesto per la motilità e l'invasione delle celle del tumore altamente metastatico,„ abbiamo detto il leader della squadra Kay MacLeod, il PhD, professore associato nel Ben Possiamo Dipartimento per Ricerca Sul Cancro All'Università di Chicago. “Il Nostro lavoro suggerisce che quello inibire autophagy nell'impostazione clinica possa essere un efficace approccio per bloccare la diffusione metastatica.„

La Metastasi è responsabile di 90 per cento delle morti del cancro. Le celle Rapido crescenti del tumore sono imballate strettamente. Esauriscono rapidamente le loro offerte disponibili di ossigeno e delle sostanze nutrienti. Rompendosi a partire dal tumore originale, le cellule tumorali di migrazione hanno una probabilità sfuggire all'inedia e finire in un ambiente più di meno ammucchiato con più sostanze nutrienti.

“Abbiamo cominciato chiedendo, che cosa sarebbe accaduto se interrompessimo autophagy in cellule tumorali metastatiche,„ a Macleod abbiamo detto. Due studenti di MD/PhD che lavorano nel laboratorio di MacLeod, il Porticciolo Sharifi e Falciatori di Erin, hanno notato che quando hanno collocato le celle di cancro al seno metastatiche su un piatto e le hanno riflesse con microscopia al rallentatore, le celle di controllo erano “attivo, muovente costantemente intorno il piatto,„ MacLeod hanno detto. Ma le cellule tumorali che il gruppo aveva alterato, abbattendo i geni in relazione con autophagy Atg5 e Atg7, “non si sono mosse affatto. Sono sembrato essere attaccate.„

Quando hanno iniettato queste cellule tumorali gene-alterate nel cuscinetto grasso mammario dei mouse femminili, le celle si sono moltiplicate, formando i grandi tumori primari del petto, ma queste cellule tumorali non potevano riprodurrsi per metastasi ai siti distanti usuali, ai polmoni, al fegato o all'osso. Uno sguardo più attento ha indicato che queste celle erano morfologicamente molto differenti. Le Loro aderenze focali, grandi strutture alla barriera della cella che sono cruciali per il movimento delle cellule, erano più numerose ed anormalmente grandi.

“Le aderenze Focali funzionano come le piste del carro armato,„ MacLeod hanno spiegato. Questi grandi complessi della proteina sono montati alla parte anteriore della cella. Estendono con la periferia della cella e connettono alla matrice extracellulare. La cella li usa affinchè la trazione spinga o per tirarsi sopra la matrice.

Mentre la cella viaggia di andata, le aderenze focali si formano alla parte anteriore della cella e stabiliscono le connessioni dinamiche alla matrice extracellulare. Come la cella le passa, queste aderenze vanno alla deriva di nuovo al margine posteriore della cella. Poi autophagy interviene, smontando l'aderenza focale, suddividendo i sui contenuti e permettendo che la barriera arretrata della cella si disinnesti dalla matrice extracellulare e sia tirata in avanti da trazione dalla parte frontale.

Macleod ed i colleghi indicano che se autophagy è inibito, queste celle del tumore metastatico non può muoversi. Le Aderenze che non ottengono girate si ingrandiscono e più grande. Ancorano la cella sul posto.

“Rimangono letteralmente appena incastrate,„ MacLeod ha detto. “Tramite il microscopio, potete vedere l'oscillazione delle cellule, provante a muoverti, mettere fuori le nuove sporgenze, per migrare. Ma non può, perché è attaccato, incapace di dissolvere le aderenze al back end della cella. Basicamente, le celle autophagy-carenti del tumore non possono migrare e di conseguenza non possono viaggiare ad un'altra posizione. Ecco perché pensiamo che quello inibire autophagy potrebbe bloccare la metastasi del tumore.„

Uno sguardo più attento al trattamento ha rivelato la connessione biochimica fra le aderenze autophagy e focali. Una proteina chiamata paxillin, trovato nelle aderenze focali, è usata per collegare le componenti interne delle sporgenze cellulari a migrazione delle cellule. Quando la cella deve smontare un'aderenza focale, il trattamento autophagy usa LC3, una proteina chiave nel sistema autophagy, per inghiottire il paxillin e trasportarlo ad un lisosoma, in cui è degradato.

“L'interazione fra LC3 e il paxillin è regolamentata da SRC,„ MacLeod ha detto. SRC, che promuove la migrazione e la metastasi delle cellule, era il primo oncogene definito. I Falciatori di Erin del co-author di Studio hanno indicato che la capacità di SRC di promuovere la metastasi dipende da autophagy.

“Se inibite autophagy, SRC può più non determinare la migrazione delle celle del tumore metastatico,„ MacLeod ha detto. “Questa è un'individuazione importante.„

Ci sono droghe approvate, qualche ora che è valutato nei test clinici, che possono interrompere autophagy. Uno di loro, idrossiclorochina, è Approvato dalla FDA impedire e trattare la malaria e corrente sta provando nei test clinici come modo rallentare la crescita del tumore.

“Ma specificamente non sta valutando come modo impedire la metastasi,„ note di MacLeod. “Vorremmo vedere le prove destinate per valutare l'efficacia di idrossiclorochina o delle droghe riferite a bloccare la progressione alla metastasi. Pensiamo che è dove questo approccio di inibizione autophagy sarà più utile come misura anticancro.„

“Questo studio aggiunge ad un organismo di lavoro crescente che si collega autophagy a mobilità delle cellule del tumore, invasione e la metastasi,„ gli autori conclude. “Insieme al nostro lavoro che identifica un ruolo critico per autophagy nello smontaggio focale di aderenza con degradazione di paxillin ed il suo requisito della fuga dal tumore primario, questi studi evidenziano l'utilità potenziale di inibizione autophagy per bloccare la metastasi del tumore.„

Sebbene la maggior parte di questi esperimenti nel documento Rapporti delle Cellule siano fatti con le celle di cancro al seno trasferite ai mouse, i ricercatori hanno veduto lo stesso fenomeno in celle metastatiche del melanoma. “Così questo ricorso a autophagy da riprodurrsi per metastasi sembra non essere specifico a qualunque un tipo del tumore,„ MacLeod ha detto.

Sorgente: Centro Medico dell'Università di Chicago