Inibir autophagy pode eficazmente obstruir a migração da pilha do tumor, metástase do cancro da mama

Os Pesquisadores da Universidade de Chicago mostraram que inibindo autophagy, um processo dedevoramento usado por pilhas para degradar a grande carga intra-celular, obstrui eficazmente a migração da pilha do tumor e a metástase do cancro da mama em modelos do tumor. Em um estudo, publicado 12 de maio de 2016, nos Relatórios da Pilha do jornal, demonstram que o processo é essencial para a metástase do tumor e descrevem os mecanismos que conectam autophagy à migração da pilha.

“Utilização genética e meios do produto químico, nós mostramos que autophagy é exigido para a mobilidade e a invasão de pilhas do tumor altamente metastático,” dissemos o líder da equipa Kay MacLeod, PhD, professor adjunto no Ben Podemos Departamento para a Investigação do Cancro na Universidade de Chicago. “Nosso trabalho sugere que isso inibir autophagy no ajuste clínico possa ser uma aproximação eficaz para obstruir a disseminação metastática.”

A Metástase é responsável para 90 por cento de mortes do cancro. As pilhas Ràpida crescentes do tumor são embaladas firmemente. Esgotam rapidamente suas fontes disponíveis do oxigênio e dos nutrientes. Quebrando longe do tumor original, as células cancerosas de migração têm uma possibilidade escapar a inanição e enrolá-la acima em um ambiente menos aglomerado com mais nutrientes.

“Nós começamos perguntando, o que aconteceria se nós fechamos autophagy em células cancerosas metastáticas,” Macleod dissemos. Dois estudantes de MD/PhD que trabalham no laboratório de MacLeod, Porto Sharifi e Segadeiras de Erin, observaram que quando colocaram pilhas de cancro da mama metastáticas em um prato e as monitoraram com microscopia do tempo-lapso, as pilhas do controle eram “active, movendo constantemente ao redor o prato,” MacLeod disseram. Mas as células cancerosas que a equipe tinha alterado, batendo para baixo os genes autophagy-relacionados Atg5 e Atg7, “não se moveram de todo. Pareceram ser colados.”

Quando injectaram estas células cancerosas gene-alteradas na almofada gorda mamário de ratos fêmeas, as pilhas multiplicaram, formando grandes tumores preliminares do peito, mas estas células cancerosas eram incapazes de reproduzir-se por metástese aos locais distantes usuais, aos pulmões, ao fígado ou ao osso. Um olhar mais atento mostrou que estas pilhas eram morfològica muito diferentes. Suas adesões focais, as grandes estruturas na borda da pilha que são cruciais para o movimento da pilha, eram mais numerosas e anormalmente grandes.

“As adesões Focais funcionam como trilhas do tanque,” MacLeod explicaram. Estes grandes complexos da proteína são montados na parte dianteira da pilha. Estendem com a periferia da pilha e conectam à matriz extra-celular. A pilha usa-os para que a tracção empurre ou puxe-se sobre a matriz.

Enquanto a pilha viaja dianteiro, as adesões focais formam na parte dianteira da pilha e estabelecem conexões dinâmicas à matriz extracelular. Enquanto a pilha passa sobre elas, estas adesões derivam de volta à borda de arrasto da pilha. Então autophagy intervem, desmontando a adesão focal, dividindo seus índices e permitindo que a borda traseira da pilha desacople da matriz extracelular e seja puxada para a frente pela tracção da parte frontal.

Macleod e os colegas mostram que se autophagy está inibido, estas pilhas do tumor metastático não pode se mover. As Adesões que não obtêm viradas crescem maiores e maiores. Ancoram a pilha no lugar.

“Literalmente apenas obtêm colada,” MacLeod disse. “Através do microscópio, você pode ver balançar da pilha, tentando mover-se, para pôr para fora saliências novas, para migrar. Mas não pode, porque é colada, incapaz de dissolver as adesões no back-end da pilha. Basicamente, as pilhas autophagy-deficientes do tumor não podem migrar e em conseqüência não podem viajar a um outro lugar. Eis porque nós pensamos que isso inibir autophagy poderia obstruir a metástase do tumor.”

Um olhar mais atento no processo revelou a conexão bioquímica entre adesões autophagy e focais. Uma proteína chamada paxillin, encontrado em adesões focais, é usada para ligar os componentes internos de saliências celulares à migração da pilha. Quando a pilha precisa de desmontar uma adesão focal, o processo autophagy usa LC3, uma proteína chave no sistema autophagy, para tragar o paxillin e transportá-lo a um lisosoma, onde seja degradado.

“A interacção entre LC3 e paxillin é regulada por SRC,” MacLeod disse. SRC, que promove a migração e a metástase da pilha, era o primeiro oncogene definido. As Segadeiras de Erin do co-autor do Estudo mostraram que a capacidade de SRC para promover a metástase depende de autophagy.

“Se você inibe autophagy, SRC pode já não conduzir a migração de pilhas do tumor metastático,” MacLeod disse. “Este é encontrar principal.”

Há drogas aprovadas, algum que está sendo avaliado agora nos ensaios clínicos, que podem interromper autophagy. Um deles, hydroxychloroquine, é FDA aprovado para impedir e tratar a malária e está sendo testado actualmente nos ensaios clínicos como uma maneira de retardar o crescimento do tumor.

“Mas não está sendo avaliado especificamente como uma maneira de impedir a metástase,” notas de MacLeod. “Nós gostaríamos de ver as experimentações projetadas avaliar a eficácia do hydroxychloroquine ou de drogas relativas em obstruir a progressão à metástase. Nós pensamos que é onde esta aproximação da inibição autophagy será a mais útil como uma medida anticancerosa.”

“Este estudo adiciona a um corpo de trabalho crescente que liga autophagy à mobilidade da pilha do tumor, invasão e a metástase,” os autores conclui. “Junto com nosso trabalho que identifica um papel crítico para autophagy na desmontagem focal da adesão com a degradação do paxillin e sua exigência para o escape do tumor preliminar, estes estudos destacam o serviço público potencial da inibição autophagy para obstruir a metástase do tumor.”

Embora a maioria destas experiências no papel dos Relatórios da Pilha fossem feitas com as pilhas de cancro da mama transferidas aos ratos, os pesquisadores viram o mesmo fenômeno em pilhas metastáticas da melanoma. “Assim esta confiança em autophagy a reproduzir-se por metástese parece não ser específica a qualquer um tipo do tumor,” MacLeod disse.

Source: Centro Médico da Universidade de Chicago

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University of Chicago Medical Center