La Inhibición autophagy puede cegar efectivo la migración de la célula del tumor, metástasis del cáncer de pecho

Los Investigadores de la Universidad de Chicago han mostrado que inhibiendo autophagy, un proceso de uno mismo-voracidad usado por las células para degradar el cargamento intracelular grande, ciega efectivo la migración de la célula del tumor y la metástasis del cáncer de pecho en modelos del tumor. En un estudio, publicado el 12 de mayo de 2016, en los Partes de la Célula del gorrón, demuestran que el proceso es esencial para la metástasis del tumor y describen los mecanismos que conectan autophagy con la migración de la célula.

“Usando medios genéticos y de la substancia química, mostramos que autophagy se requiere para la movilidad y la invasión de las células del tumor altamente metastático,” dijimos al arranque de cinta de personas Kay MacLeod, Doctorado, profesor adjunto en el Ben Podemos Departamento para la Investigación de Cáncer en la Universidad de Chicago. “Nuestro trabajo sugiere que eso la inhibición autophagy en la configuración clínica pueda ser una aproximación efectiva para cegar la difusión metastática.”

La Metástasis es responsable del 90 por ciento de muertes del cáncer. Las células Rápidamente cada vez mayor del tumor pila de discos apretado. Agotan rápidamente sus fuentes disponibles de oxígeno y de alimentos. Rompiéndose lejos del tumor original, las células cancerosas de migración tienen una ocasión que escape el hambre y arrollarla hacia arriba en un ambiente menos apretado con más alimentos.

“Comenzamos preguntando, qué suceso si cerramos autophagy en células cancerosas metastáticas,” a Macleod dijimos. Dos estudiantes de MD/PhD que trabajaban en el laboratorio de MacLeod, Puerto Deportivo Sharifi y Cortacéspedes de Erin, notaron que cuando pusieron a las células cancerosas metastáticas del pecho en un plato y las vigilaron con microscopia de time lapse, las células del mando eran “active, moviendo constante alrededor el plato,” a MacLeod dijeron. Pero las células cancerosas que las personas habían alterado, golpeando hacia abajo los genes autophagy-relacionados Atg5 y Atg7, “no se movieron en absoluto. Aparecían ser adheridas.”

Cuando inyectaron a estas células cancerosas gen-alteradas en la pista gorda mamaria de ratones femeninos, las células se multiplicaron, formando tumores primarios grandes del pecho, pero estas células cancerosas no podían extenderse por metástasis a los sitios distantes usuales, a los pulmones, al hígado o al hueso. Una mirada más atenta mostró que estas células eran morfológicamente muy diferentes. Sus adherencias focales, las estructuras grandes en el borde de la célula que son cruciales para el movimiento de la célula, eran más numerosas y anormalmente grandes.

Las “adherencias Focales funcionan como carriles del tanque,” MacLeod explicaron. Estos complejos grandes de la proteína se ensamblan en la parte de la célula. Extienden con la periferia de la célula y conectan con la matriz extracelular. La célula los utiliza para que la tracción active o se tire sobre la matriz.

Mientras Que viaja la célula delantero, las adherencias focales forman en la parte de la célula y establecen conexiones dinámicas a la matriz extracelular. Mientras Que la célula pasa sobre ellas, estas adherencias cambian de nuevo al borde de fuga/posterior de la célula. Entonces autophagy interviene, desensamblando la adherencia focal, analizando su contenido y permitiendo que el borde trasero de la célula desenganche de la matriz extracelular y sea tirado hacia adelante por la tracción de la parte frontal.

Macleod y los colegas muestran que si es autophagy está inhibido, estas células del tumor metastático no puede moverse. Las Adherencias que no consiguen volcadas crecen más grandes y más grandes. Aseguran la célula en el lugar.

“Apenas consiguen literalmente adheridas,” MacLeod dijo. “A Través del microscopio, usted puede ver el bamboleo de la célula, intentando moverse, poner fuera nuevas protuberancias, para emigrar. Pero no puede, porque se adhiere, incapaz de disolver las adherencias en el extremo trasero de la célula. Básicamente, las células autophagy-deficientes del tumor no pueden emigrar y como consecuencia no pueden viajar a otra ubicación. Esta es la razón por la cual pensamos que eso la inhibición autophagy podría cegar la metástasis del tumor.”

Una mirada más atenta en el proceso reveló la conexión bioquímica entre las adherencias autophagy y focales. Una proteína llamada paxillin, encontrado en adherencias focales, se utiliza para conectar los componentes internos de protuberancias celulares a la migración de la célula. Cuando la célula necesita desensamblar una adherencia focal, el proceso autophagy utiliza LC3, una proteína dominante en el sistema autophagy, para engullir paxillin y para transportarlo a un lisosoma, donde se degrada.

“La acción recíproca entre LC3 y el paxillin es regulada por SRC,” MacLeod dijo. SRC, que asciende la migración y la metástasis de la célula, era el primer oncogene definido. Los Cortacéspedes de Erin del co-autor del Estudio mostraron que la capacidad de SRC de ascender la metástasis depende de autophagy.

“Si usted inhibe autophagy, SRC puede impulsar no más la migración de las células del tumor metastático,” MacLeod dijo. “Éste es el encontrar importante.”

Hay drogas aprobadas, algún ahora que es evaluado en las juicios clínicas, que pueden romper autophagy. Una de ellas, hydroxychloroquine, es Aprobada por la FDA prevenir y tratar malaria y se está probando actualmente en juicios clínicas como manera de reducir incremento del tumor.

“Solamente no se está evaluando específicamente como manera de prevenir la metástasis,” las notas de MacLeod. “Quisiéramos ver las juicios diseñadas para evaluar la eficacia del hydroxychloroquine o de drogas relacionadas en cegar la progresión a la metástasis. Pensamos que es donde estará la más útil esta aproximación de la inhibición autophagy como dimensión anticáncer.”

“Este estudio agrega a un cuerpo del trabajo cada vez mayor que conecta autophagy a la movilidad de la célula del tumor, invasión y la metástasis,” los autores concluye. “Así como nuestro trabajo que determina un papel crítico de autophagy en desmontaje focal de la adherencia con la degradación del paxillin y su requisito para el escape del tumor primario, estos estudios destacan el utilitario potencial de la inhibición autophagy para cegar la metástasis del tumor.”

Aunque la mayor parte de estos experimentos en el papel de los Partes de la Célula fueran hechos con las células cancerosas del pecho transferidas a los ratones, los investigadores vieron el mismo fenómeno en células metastáticas del melanoma. “Tan esta confianza en autophagy a extenderse por metástasis aparece no ser específica a cualquier un tipo del tumor,” MacLeod dijo.

Fuente: Centro Médico de la Universidad de Chicago