Débloquer le protéome foncé : une entrevue avec M. Kriwacki

Dr. Richard KriwackiTHOUGHT LEADERS SERIES...insight from the world’s leading experts

Que le protéome foncé de ` de condition' se rapporte-t-il ?

Le protéome foncé de condition se rapporte aux protéines dont les caractéristiques structurelles et les fonctionnements ne sont pas ainsi bons compris.

Beaucoup de protéines dans le protéome foncé ne se plient pas dans les structures en trois dimensions stables. Ces protéines sont les protéines intrinsèquement désordonnées appelées (IDPs) et comportent des confirmations hautement flexibles et désordonnées.

Les structures de l'IDPs ne peuvent pas être représentées pendant que les images moléculaires statiques et sont pour cette raison en grande partie invisibles, constituant la partie « foncée » du protéome.    

Pourquoi certaines protéines n'adoptent-elles pas les structures 3D définies ?

Les protéines intrinsèquement désordonnées montrent les séquences des acides aminés qui ne leur permettent pas de s'effondrer dans de seules structures en trois dimensions.

Fonctionnement d

© Richard Kriwacki, Ph.D. et Darcie Miller, Ph.D. d'hôpital des recherches des enfants de St Judas

De telles protéines sont enrichies en acides aminés pas typique trouvés dans les faisceaux des acides aminés protéine-hydrophiles pliés ainsi que négativement et franchement - les acides aminés chargés.

Les séquences d'un certain IDPs montrent les configurations répétitives juste de quelques acides aminés nommés des séquences inférieures de complexité.  Ces caractéristiques sont associées un phénomène nommé séparation de phase.  Le procédé est à la base de la formation en cellules d'écaille de micron, structures comme un liquide nommées les organelles sans membrane.

Les caractéristiques de l'IDPs qui forment les structures comme un liquide s'écartent radicalement du paradigme traditionnel de la structure des protéines, illustrant comment l'IDPs ont diversifié le répertoire des structures contenant des protéines en cellules.      

Lesquelles est-ce que de ces protéines existent et que sont-ils leurs fonctionnements dans des cellules ?

Les êtres humains ont environ 20.000 protéines. Trente à 50% sont censés pour être entièrement désordonnés ou pour avoir des régions désordonnées.

Nous pouvons effectuer ces estimations parce que, en tant que protéines précédemment remarquables et désordonnées ayez des compositions acides aminées qui sont différentes des protéines pliées.

Rôles étonnamment divers de jeu d'IDPs en cellules, s'échelonnant de la signalisation et du règlement dans les réseaux de communication cellulaires, à la contraction de médiation dans le muscle, à servir de « colle » cette les organelles sans membrane de prises ensemble.  

Fait-il ce moyen qu'elles ont beaucoup de différents fonctionnements ?

Oui, ils ont ce que je décris en tant que fonctionnement innombrable. Il est presque sans limites.

Vous pouvez commencer à partir du noyau de la cellule - beaucoup de facteurs de transcription qui règlent l'expression du gène sont les protéines désordonnées. Et il y a des régions désordonnées dans les protéines d'histone qui composent des nucleosomes, l'élément structurel de la chromatine.

Ces régions désordonnées sont les arrières appelés d'histone. Ils négocient l'indicatif épigénétique parce qu'ils ont des résidus qui peuvent être modifiés dans différentes voies, y compris la phosphorylation et la méthylation, et le contrôle comment l'information en notre génome est affichée par les machines de transcription des gènes. C'est un autre exemple important des protéines désordonnées.

Il y a des protéines dans le composé nucléaire de pore, qui est une passerelle dans laquelle négocie le mouvement des biomolécules et hors du noyau. Le barrage de diffusion, ou la passerelle, au centre du pore nucléaire est composé des protéines désordonnées qui forment une maille comme un liquide qui permet seulement à certaines protéines et à d'autres biomolécules de réussir.

Dans le cytoplasme, il y a toutes sortes de protéines désordonnées de réglementation qui agissent l'un sur l'autre avec des récepteurs de membrane.  

Comme mentionné ci-dessus, les régions désordonnées des protéines jouent également un rôle dans la formation des organelles sans membrane par une séparation de phase appelée de processus. Quand ces protéines réalisent une certaine concentration dans une cellule elles auto-associé. Le résultat est un maillage dynamique qui constitue la « structure » des organelles sans membrane.

Les chercheurs ont récent prouvé que dans certaines circonstances que l'IDPs dans quelques organelles sans membrane peut convertir en rigide, les structures comme une fibrille qui sont toxiques aux cellules et sont associé à certaines maladies neurodegenerative telles que la sclérose latérale amyotrophique, ou les ALS.  Ces observations mettent en valeur l'importance de l'IDPs dedans non seulement dans la biologie humaine mais également la maladie humaine.

Pourquoi y a-t-il eu de la recherche limitée dans ces « protéines intrinsèquement désordonnées » (IDPs) jusqu'ici ?

Je pense qu'il y a deux raisons principales pour lesquelles la communauté de la recherche a pas l'IDPs donné autant attention qu'elles méritent.

Dans le mid-90s il y avait une polarisation dans la communauté structurelle de biologie contre l'idée que les protéines pourraient remplir des fonctionnements en étant désordonnées.

Il y a des biologistes encore structurels qui reconnaîtront que tandis que les protéines en isolation peuvent être désordonnées, de telles protéines réellement deviennent rigides et adoptent les structures discrètes quand elles remplissent leurs fonctions cellulaires.  Tandis que cela vaut pour un certain IDPs, il n'est pas pour on, beaucoup d'autres.

Dans plusieurs exemples des rôles biologiques ou des réglages, où le trouble négocie des procédés importants, l'IDPs demeurent dynamique et désordonné pendant qu'ils fonctionnent.

Les protéines de FG-Nup dans le composé nucléaire de pore sont un exemple saisissant.  Ces protéines remplissent centre du pore et forment un barrage dynamique et comme une maille qui en laisse mais pas tous macromolécules biologiques au passage du cytoplasme au noyau, ou vice versa.  La souplesse et le trouble du FG-Nups sont essentiels pour leur fonctionnement de déclenchement dans le pore.  

L'autre raison principale pour laquelle l'IDPs understudied est cela qui caractérise leurs caractéristiques est difficile-eux déménagent continuellement !

Des approches neuves et intégratrices concernant des méthodes structurelles traditionnelles et non traditionnelles de biologie sont appliquées pour associer les caractéristiques dynamiques de l'IDPs à leurs fonctionnements. Cependant, en ce moment peu de laboratoires sont préparés entreprendre de telles études.

Mais la marée tourne, et les laboratoires de plus en plus entrent dans l'inducteur.  Il est extrêmement important, bien que, que le gouvernement et d'autres agences du financement investissent le financement dans cet endroit passionnant pour accélérer le progrès.  

Comment les développements récents dans les technologies telles que la spectroscopie (NMR) de résonance magnétique nucléaire ont-ils influencé notre compréhension d'IDPs ?

RMN est particulièrement puissant parce qu'il laisse, au niveau acide aminé et au niveau individuel d'atome de la définition, l'observation des signes pour des régions pliées et des régions désordonnées des protéines. Ce réellement a été un gestionnaire important, particulièrement en définissant les caractéristiques des protéines désordonnées en isolation.

Cependant, RMN peut également être employé pour étudier des régions désordonnées des protéines avec grand moléculaire ensemble-pour l'exemple, avec les gouttelettes comme un liquide qui réfléchissent la voie que l'IDPs sont dispensés dans les organelles sans membrane liquides.

Qu'espérez-vous se renseigner sur l'IDPs ?

L'objectif principal de l'initiative foncée de protéome que nous avons lancée récent est d'appeler l'attention sur l'importance des protéines désordonnées et d'attirer le financement.

Le financement supporterait la science fondamentale pour découvrir les mécanismes fonctionnels principaux des protéines désordonnées par l'enquête multidisciplinaire pour comprendre leurs caractéristiques structurelles et comment ces caractéristiques structurelles désordonnées sont liées au fonctionnement. Ceci tiendra compte des descriptions beaucoup plus grandes de la façon dont les protéines remplissent leurs rôles biologiques.

En ce moment, pour une grande partie du protéome que nous décrivons comme étant foncé, y compris les protéines foncées, nous simplement ne comprenons pas la relation entre leurs caractéristiques matérielles et leurs fonctionnements.

Un objectif important de l'initiative foncée de protéome est d'éliminer cet écartement de la connaissance et de fournir les informations qui détermineront comment les protéines fonctionnent en cellules. D'une manière primordiale, cela nous aiderait à comprendre ce qui est mal assorti à ces protéines dans maladies humaines variées.

Quelles maladies sont connues pour être affectées par IDPs ?

Je pense que l'une association qui est tout à fait bonne comprise est c'avec les maladies neurodegenerative. Il est bien établi que les maladies dégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose latérale amyotrophique (ALS), et la maladie de Huntington résultent de la totalisation des protéines désordonnées dans les petits oligomères qui sont toxiques aux cellules.

Il y a beaucoup de voies dont des protéines désordonnées sont associées au cancer. Un exemple est la protéine de réglementation transcriptionnelle Myc. Myc est un IDP qui se plie partiellement lors de gripper une autre protéine, maximum, et un ADN.

Myc sur-est exprimé en une grande variété de cancers. Les cellules cancéreuses sélectent pour la sur-expression de Myc afin de succéder les machines transcriptionnelles de la cellule pour piloter la prolifération. C'est un type de mécanisme par lequel une protéine désordonnée est associée au cancer.

Encore un autre mécanisme associe au fait que beaucoup de cancers surgissent par les événements de fusion de génique qui rassemblent une partie d'un gène pour une protéine avec une partie du gène pour une autre protéine. Les protéines donnantes droit de fusion ont des fonctionnements anormaux. Dans de nombreux cas, un des associés dans la protéine de fusion est un IDP. Ceci se produit dans une grande variété de leucémies, de sarcomes et de divers autres cancers.

Une autre association avec la maladie est dans l'arène des maladies infectieuses. Beaucoup de virus expriment les protéines désordonnées qui succèdent les machines de réglementation des cellules. Ces protéines de réglementation virales réellement utilisent les caractéristiques de réglementation endogènes des protéines naturellement désordonnées trouvées dans les cellules hôte mais optimisent ces caractéristiques pour la pathogénie pendant les cycles rapides de l'évolution virale.

Que pensez-vous les futures prises pour débloquer le protéome foncé ?

Je pense que nous sommes sur le point d'une ère neuve dans les domaines de la biologie structurelle et de la biologie cellulaire. Pendant la décennie suivante, nous gagnerons la compréhension profonde et mécaniste de la façon dont cette partie importante du protéome fonctionne.

Acquérir ces connaissances principales va constituer une base pour comprendre une grande variété de maladies. Cette connaissance jettera les fondements pour la découverte des stratégies thérapeutiques novatrices pour combattre les protéines désordonnées dans une grande variété de maladies.

la découverte de médicaments basée sur structure est un contributeur important au développement de la thérapeutique neuve. Pour viser une protéine (par exemple, une enzyme liée à une maladie), vous définissez une poche obligatoire intéressante, puis trouvez une petite molécule qui peut s'insérer dans cette poche, et empêchez l'enzyme ou empêchez son interaction avec d'autres protéines. Mais les protéines désordonnées exigent une approche différente.

Il y a des exemples des petites molécules qui modulent le fonctionnement des protéines désordonnées.  Dans plusieurs cas, les petites molécules de médicament bloquent le grippement d'un IDP à un associé plié de protéine et empêchent pour cette raison le fonctionnement d'IDPs. Certaines de ces molécules sont en ce moment dedans ou déménageant vers des tests cliniques.

Une autre stratégie que l'industrie pharmaceutique a pris est d'employer les anticorps thérapeutiques contre les oligomères pathologiques (faits en IDPs) qui sont associés au développement des maladies neurodegenerative.  Cependant, les résultats des efforts ont été mélangés mais le progrès a été récent accompli.

À l'avenir on pourrait également imaginer des anticorps développés pour viser les parties spécifiques de protéines désordonnées avec les configurations de réglementation qui sont entrées de travers dans différentes maladies.

Une autre stratégie possible est d'employer des gènes synthétiques en tant qu'agents thérapeutiques. Elle concernerait introduire les gènes synthétiques qui codent les protéines désordonnées, probablement protéines désordonnées synthétiques avec des fonctionnements nouveaux et avantageux. Les gènes synthétiques et les protéines désordonnées artificiellement construites ont pu être employés pour combattre la perturbation du fonctionnement désordonné de protéine lié à certaines maladies.  

Où l'inducteur se dirige ? Il y a de trois essentiels élément-découvrant comment ces protéines fonctionnent ; compréhension du lien entre l'IDPs et la maladie ; et alors accroissant la connaissance pour développer des traitements novateurs pour combattre les maladies concernant les protéines désordonnées.

Où peuvent les lecteurs trouver plus d'informations ?

  • Dunker AK, RW de Kriwacki. Le chaos ordonné des protéines. Sci AM 304(4) : 68-73, 2011. PMID : 21495485. Traduit pour les sociétés apparentées allemandes et françaises de l'Américain scientifique.
  • Mitrea DM, RW de Kriwacki. Séparation de phase dans la biologie ; organisme fonctionnel d'un évolué. Signe de Commun de cellules. 5 janvier 2016 ; 14(1) : 1. doi : 10.1186/s12964-015-0125-7. PubMed PMID : 26727894 ; PubMed PMCID central : PMC4700675.
  • Babu millimètre, RW de Kriwacki, Pappu rv. Biologie structurelle. Souplesse d'utilisation du trouble de protéine. La Science. 337(6101) : 1460-1, 2012. PubMed PMID : 22997313.
  • PE de Wright, Dyson HJ. Protéines intrinsèquement désordonnées dans la signalisation cellulaire et le règlement. Rev national Mol Cell Biol. 2015 janv. ; 16(1) : 18-29. doi : 10.1038/nrm3920. Révision. PubMed PMID : 25531225 ; PubMed PMCID central : PMC4405151.

Au sujet de Richard W. Kriwacki, PhDRichard W. Kriwacki

Membre, service de biologie structurelle
Hôpital des recherches des enfants de St Judas
Memphis, Tennessee Etats-Unis

Richard Kriwacki, Ph.D., est un membre du service de St Judas de la biologie structurelle.  La recherche de M. Kriwacki's se concentre sur comprendre les mécanismes fonctionnels des protéines impliquées dans le règlement de la biogénèse de division cellulaire, d'apoptose et de ribosome et comment ces mécanismes de régulation sont modifiés dans le cancer et d'autres maladies catastrophiques. Plusieurs des protéines impliquées en réglant ces processus cellulaires critiques sont l'IDPs, qui a alimenté l'intérêt de longue date de M. Kriwacki's pour ce domaine de recherche de protéine.  

Ses parutions récentes comprennent la recherche publiée dans l'eLife détaillant le rôle d'une protéine nommée Nucleophosmin dans la structure comme un liquide d'une organelle sans membrane appelée le nucleolus.  Les machines moléculaires qui synthétisent des protéines, nommées des ribosomes, sont assemblées dans le nucleolus et l'article récent décrits comment Nucleophosmin aide à réunir les nombreuses différentes composantes des ribosomes dans le nucleolus comme un liquide pour l'ensemble.  Une autre parution récente dans des états scientifiques a détaillé la preuve que les petites molécules grippent et empêchent la protéine désordonnée p27Kip1. Comme protéine de réglementation de cycle cellulaire désordonné, p27 n'a pas été précédemment considéré un objectif viable de médicament. M. Kriwacki a publié largement dans autre les tourillons pair-observés comprenant la cellule, la Science, la cellule moléculaire, la biologie chimique de nature, la nature structurelle et la biologie moléculaire, et les démarches de l'académie nationale des sciences.

Kriwacki sert de professeur de complément dans le service de la microbiologie, immunologie et les biochimies à la Science de santé d'University of Tennessee centrent. Il a gagné un doctorat en chimie et la biophysique de l'Université de Yale, un degré de maîtrise scientifique en sciences pharmaceutiques de l'université du Connecticut, et a exécuté la recherche post-doctorale à l'institut de recherches de Scripps à La Jolla, la Californie.  Il est actuel un membre du bureau de rédaction du tourillon de la biologie moléculaire.  

April Cashin-Garbutt

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April Cashin-Garbutt

April graduated with a first-class honours degree in Natural Sciences from Pembroke College, University of Cambridge. During her time as Editor-in-Chief, News-Medical (2012-2017), she kickstarted the content production process and helped to grow the website readership to over 60 million visitors per year. Through interviewing global thought leaders in medicine and life sciences, including Nobel laureates, April developed a passion for neuroscience and now works at the Sainsbury Wellcome Centre for Neural Circuits and Behaviour, located within UCL.

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