Aprire il proteome scuro: un'intervista con Dott. Kriwacki

Dr. Richard KriwackiTHOUGHT LEADERS SERIES...insight from the world’s leading experts

A che cosa il proteome scuro del ` di termine' si riferisce?

Il proteome scuro di termine si riferisce alle proteine di cui funzionalità strutturali e le funzioni non sono così buono capite.

Molte proteine all'interno del proteome scuro non non profilatura nelle strutture tridimensionali stabili. Queste proteine sono chiamate proteine intrinsecamente disordinate (IDPs) e caratterizzano le conferme altamente flessibili e disordinate.

Le strutture del IDPs non possono essere rappresentate poichè le immagini molecolari statiche e quindi sono in gran parte non viste, costituendo la parte “scura„ del proteome.    

Perché determinate proteine non adottano le strutture definite 3D?

Le proteine intrinsecamente disordinate esibiscono le sequenze aminoacidiche che non li permettono di sprofondare nelle strutture tridimensionali uniche.

Funzione di IDPs all

© Richard Kriwacki, Ph.D. e Darcie Miller, Ph.D. dell'ospedale della ricerca dei bambini della st Jude

Tali proteine sono arricchite in amminoacidi trovati non tipico nelle memorie degli amminoacidi proteina-idrofili profilatura come pure negativamente e positivamente - amminoacidi fatti pagare.

Le sequenze di un certo IDPs esibiscono i reticoli ripetitivi appena di alcuni amminoacidi definiti sequenze basse di complessità.  Queste funzionalità sono associate un fenomeno definito la separazione di fase.  Il trattamento è alla base della formazione in celle del disgaggio del micron, strutture del tipo di liquido definite organelli senza membrana.

Le funzionalità del IDPs che formano le strutture del tipo di liquido partono radicalmente dal paradigma tradizionale della struttura della proteina, illustrante come il IDPs ha differenziato il repertorio delle strutture contenenti proteine in celle.      

Quanto di queste proteine esistono e che cosa sono le loro funzioni all'interno delle celle?

Gli esseri umani hanno circa 20.000 proteine. Trenta - 50% sono creduti per essere interamente disordinati o per avere regioni disordinate.

Possiamo effettuare queste valutazioni perché, come proteine precedentemente celebri e disordinate abbia composizioni in amminoacidi che sono differenti dalle proteine profilatura.

Ruoli stupefacente diversi del gioco di IDPs in celle, variando dalla segnalazione e dal regolamento nelle reti di comunicazione cellulari, alla contrazione di mediazione in muscolo, a servire da “colla„ quella gli organelli senza membrana delle tenute insieme.  

Fa quella media che hanno molte funzioni differenti?

Sì, hanno che cosa descrivo come funzione innumerevole. È quasi illimitata.

Potete cominciare dal nucleo della cella - molti fattori di trascrizione che regolamentano l'espressione genica sono proteine disordinate. E ci sono regioni disordinate all'interno delle proteine che compongono i nucleosomes, l'unità strutturale dell'istone di cromatina.

Queste regioni disordinate sono chiamate code dell'istone. Mediano il codice epigenetico perché hanno i residui che possono essere modificati nei modi diversi, compreso fosforilazione e metilazione e controllo come le informazioni in nostro genoma sono lette dal macchinario della trascrizione del gene. Ciò è un altro esempio importante delle proteine disordinate.

Ci sono proteine nel complesso nucleare del poro, che è un gateway in cui media il movimento delle biomolecole e dal nucleo. La barriera di diffusione, o il gateway, nel centro del poro nucleare è compresa le proteine disordinate che formano una maglia del tipo di liquido che permette che soltanto determinate proteine ed altre biomolecole passino da parte a parte.

Nel citoplasma, ci sono tutte le specie di proteine disordinate regolarici che interagiscono con i ricevitori della membrana.  

Come detto precedentemente, le regioni disordinate di proteine egualmente svolgono un ruolo nella formazione di organelli senza membrana con un trattamento chiamato la separazione di fase. Quando queste proteine raggiungono certa concentrazione in una cella essi auto-socio. Il risultato è un reticolo dinamico che costituisce “la struttura„ degli organelli senza membrana.

I ricercatori recentemente hanno indicato che in determinate circostanze il IDPs all'interno di alcuni organelli senza membrana può convertire rigido, in strutture del tipo di fibrilla che sono tossiche alle celle e sono associate con determinate malattie neurodegenerative quale la sclerosi laterale amiotrofica, o in ALS.  Queste osservazioni evidenziano l'importanza del IDPs dentro non solo nella biologia umana ma anche nella malattia umana.

Perché c'è stato ricerca limitata su queste “proteine intrinsecamente disordinate„ (IDPs) finora?

Penso che ci siano due ragioni per le quali fondamentali la comunità di ricerca non ha prestato a IDPs tant'attenzione come meritano.

Nel mid-90s c'era una tendenziosità nella comunità strutturale di biologia contro l'idea che le proteine potrebbero eseguire le funzioni essendo disordinate.

Ci sono biologi ancora strutturali che riconosceranno che mentre le proteine in isolamento possono essere disordinate, tali proteine realmente diventano rigide ed adottano le strutture discrete quando eseguono le loro funzioni cellulari.  Mentre questo è vero per un certo IDPs, non è per molti, molti altri.

In parecchi esempi delle funzioni o delle impostazioni biologiche, in cui il disordine sta mediando i trattamenti importanti, il IDPs rimane dinamico e disordinato mentre funzionano.

Le proteine di FG-Nup all'interno del complesso nucleare del poro sono un esempio notevole.  Queste proteine riempiono il centro del poro e formano una barriera dinamica e del tipo di maglia che concede alcuno ma non tutte le macromolecole biologiche al passaggio dal citoplasma al nucleo, o vice versa.  La flessibilità ed il disordine del FG-Nups sono essenziali per la loro funzione gating all'interno del poro.  

L'altra ragione fondamentale per cui il IDPs understudied è quella che caratterizza le loro funzionalità è difficile-essi costantemente sta muovendo!

I nuovi, approcci integranti che comprendono i metodi strutturali tradizionali e non tradizionali di biologia stanno applicando per collegare le funzionalità dinamiche del IDPs alle loro funzioni. Tuttavia, ora pochi laboratori sono preparati intraprendere tali studi.

Ma la marea sta girando e sempre più i laboratori stanno entrando nel campo.  È estremamente importante, sebbene, che il governo ed altre agenzie di finanziamento investono il finanziamento in questa area emozionante per accelerare il progresso.  

Come gli sviluppi recenti nelle tecnologie quale la spettroscopia a risonanza magnetica (NMR) nucleare hanno urtato la nostra comprensione del IDPs?

RMN è particolarmente potente perché concede, al livello dell'amminoacido ed al livello determinato di risoluzione, l'osservazione dell'atomo dei segnali per sia le regioni profilatura che le regioni disordinate di proteine. Realmente è stato un driver importante, particolarmente nella definizione delle funzionalità delle proteine disordinate in isolamento.

Tuttavia, RMN può anche essere usato per studiare le regioni disordinate di proteine con grande molecolare installazione-per l'esempio, con le goccioline del tipo di liquido che riflettono il modo che il IDPs è organizzato all'interno degli organelli senza membrana fluidi.

Che cosa sperate di imparare circa il IDPs?

Lo scopo principale dell'iniziativa scura di Proteome che abbiamo lanciato recentemente è di attirare l'attenzione sull'importanza delle proteine disordinate e di attirare il finanziamento.

Il finanziamento supporterebbe la scienza di base per scoprire i meccanismi funzionali fondamentali delle proteine disordinate con ricerca pluridisciplinare per capire le loro funzionalità strutturali e come queste funzionalità strutturali disordinate sono collegate con la funzione. Ciò terrà conto le descrizioni molto più vaste di come le proteine eseguono le loro funzioni biologiche.

Ora, per una grande parte del proteome che descriviamo come essendo scuro, compreso le proteine scure, non capiamo semplicemente la relazione fra le loro funzionalità fisiche e le loro funzioni.

Uno scopo importante dell'iniziativa di Proteome di buio è di eliminare questo spazio di conoscenza e di fornire informazioni che stabiliranno come le proteine funzionano in celle. D'importanza, quello ci aiuterebbe a capire che cosa va male con queste proteine in varie malattie umane.

Che malattie sono conosciute per essere influenzate dal IDPs?

Penso che l'un'associazione che è abbastanza buono capita è quella con le malattie neurodegenerative. È affermato che le malattie degeneranti quali il morbo di Alzheimer, la malattia del Parkinson, la sclerosi laterale amiotrofica (ALS) e la malattia di Huntington risultano dall'aggregazione delle proteine disordinate nei piccoli oligomeri che sono tossici alle celle.

Ci sono molti modi in cui le proteine disordinate sono associate con cancro. Un esempio è la proteina regolatrice trascrizionale Myc. Myc è un IDP che parzialmente profilatura legando un'altra proteina, massimo ed il DNA.

Myc sovra-è espresso in un'ampia varietà di cancri. Le cellule tumorali selezionano per sovraespressione di Myc per assumere la direzione del macchinario trascrizionale della cella per determinare la proliferazione. Quello è un tipo di meccanismo da cui una proteina disordinata è associata con cancro.

Ancora un altro meccanismo collega al fatto che molti cancri sorgono con gli eventi di fusione del gene che riuniscono una parte di gene per una proteina con una parte del gene per un'altra proteina. Le proteine risultanti di fusione hanno funzioni aberranti. In molti casi, uno dei partner nella proteina di fusione è un IDP. Ciò si presenta in un'ampia varietà di leucemie, di sarcomi e di vari cancri.

Un'altra associazione con la malattia è nell'arena delle malattie infettive. Molti virus esprimono le proteine disordinate che assumono la direzione del macchinario regolatore delle celle. Queste proteine regolarici virali realmente ritirano sopra le funzionalità regolarici endogene delle proteine naturalmente disordinate trovate nelle cellule ospiti ma ottimizzano queste funzionalità per la patogenesi durante i cicli rapidi di evoluzione virale.

Che cosa pensate le tenute future per aprire il proteome scuro?

Penso che siamo sul punto di nuova era nei campi di biologia e di biologia cellulare strutturali. Nella decade prossima, guadagneremo la comprensione profonda e meccanicistica di come questa parte importante del proteome funziona.

L'acquisizione della questa conoscenza fondamentale sta andando fornire una base per la comprensione dell'ampia varietà di malattie. Quella conoscenza getterà la base per la scoperta delle strategie terapeutiche innovarici per combattere le proteine disordinate in un'ampia varietà di malattie.

a scoperta basata a struttura della droga è un contributore importante allo sviluppo di nuova terapeutica. Per mirare ad una proteina (per esempio, un enzima connesso con una malattia), definite una casella obbligatoria piacevole, quindi trovate una piccola molecola che può inserire in quella casella ed inibite l'enzima o inibite la sua interazione con altre proteine. Ma le proteine disordinate richiedono un approccio differente.

Ci sono esempi di piccole molecole che modulano la funzione delle proteine disordinate.  In parecchi casi, le piccole molecole della droga bloccano l'associazione di un IDP ad un partner profilatura della proteina e quindi inibiscono la funzione di IDPs. Alcune di queste molecole sono ora dentro o avanzando verso i test clinici.

Un'altra strategia che l'industria farmaceutica ha catturato è di usare gli anticorpi terapeutici contro gli oligomeri patologici (fatti del IDPs) che sono associati con lo sviluppo delle malattie neurodegenerative.  Tuttavia, i risultati di questi sforzi sono stati misti ma i progressi recentemente sono stati realizzati.

In futuro si potrebbe anche immaginare gli anticorpi sviluppati per mirare alle parti specifiche delle proteine disordinate con le funzionalità regolarici che sono andato storto nelle malattie differenti.

Un'altra strategia possibile è di usare i geni sintetici come agenti terapeutici. Comprenderebbe presentare i geni sintetici che codificano le proteine disordinate, possibilmente proteine disordinate sintetiche con le funzioni novelle e utili. I geni sintetici e le proteine disordinate artificialmente costruite hanno potuto essere usati per combattere la rottura della funzione disordinata della proteina connessa con determinate malattie.  

Dove il campo sta dirigendosi? Ci sono tre essenziali elemento-scoprendo come queste proteine funzionano; comprensione della connessione fra il IDPs e la malattia; e poi facendo leva la conoscenza per sviluppare le terapie innovarici per combattere le malattie che comprendono le proteine disordinate.

Dove possono i lettori trovare più informazioni?

  • Dunker AK, Kriwacki RW. Il caos ordinato delle proteine. Sci 304(4): 68-73, 2011. PMID: 21495485. Tradotto per le filiali tedesche e francesi dell'americano scientifico.
  • Mitrea dm, Kriwacki RW. Separazione di fase nella biologia; organizzazione funzionale di un di ordine superiore. Segnale di Commun delle cellule. 5 gennaio 2016; 14(1): 1. doi: 10.1186/s12964-015-0125-7. PubMed PMID: 26727894; PubMed PMCID centrale: PMC4700675.
  • Babu millimetro, Kriwacki RW, Pappu rv. Biologia strutturale. Versatilità da disordine della proteina. Scienza. 337(6101): 1460-1, 2012. PubMed PMID: 22997313.
  • PE di Wright, Dyson HJ. Proteine intrinsecamente disordinate nella segnalazione e nel regolamento cellulari. Rev nazionale Mol Cell Biol. 2015 gennaio; 16(1): 18-29. doi: 10.1038/nrm3920. Rassegna. PubMed PMID: 25531225; PubMed PMCID centrale: PMC4405151.

Circa Richard W. Kriwacki, PhDRichard W. Kriwacki

Membro, dipartimento di biologia strutturale
Ospedale della ricerca dei bambini della st Jude
Memphis, Tennessee U.S.A.

Richard Kriwacki, Ph.D., è un membro del dipartimento della st Jude di biologia strutturale.  La ricerca del Dott. Kriwacki mette a fuoco sulla comprensione dei meccanismi funzionali delle proteine in questione nel regolamento di divisione cellulare, del apoptosis e della biogenesi del ribosoma e come questi meccanismi regolatori sono alterati nel cancro ed in altre malattie catastrofiche. Molte delle proteine in questione nella regolamentazione dei questi trattamenti cellulari critici sono IDPs, che ha rifornito l'interesse di combustibile di lunga durata del Dott. Kriwacki in questo campo della ricerca della proteina.  

Le sue pubblicazioni recenti comprendono la ricerca pubblicata nel eLife che dettaglia il ruolo di una proteina nominata Nucleophosmin nella struttura del tipo di liquido di un organello senza membrana chiamato il nucleolo.  I commputer molecolari che sintetizzano le proteine, definiti ribosomi, sono montati nel nucleolo e nell'articolo recente descritti come Nucleophosmin contribuisce a riunire le molte componenti differenti dei ribosomi all'interno del nucleolo del tipo di liquido per l'installazione.  Un'altra pubblicazione recente nei rapporti scientifici ha dettagliato la prova che le piccole molecole legano ed inibiscono la proteina disordinata p27Kip1. Come proteina regolatrice del ciclo cellulare disordinato, p27 precedentemente non è stato considerato come un obiettivo possibile della droga. Il Dott. Kriwacki ha pubblicato ampiamente in altra le pubblicazioni pari-esaminate compreso la cella, la scienza, la biologia strutturale & molecolare chimica molecolare delle cellule, di biologia della natura, della natura ed atti dell'Accademia nazionale delle scienze.

Kriwacki servisce da professore dell'aggiunta nel dipartimento di microbiologia, dell'immunologia e della biochimica al centro di scienza di salubrità di University of Tennessee. Utile il dottorato in chimica e biofisica dall'Yale University, una lastra della laurea di scienza nelle scienze farmaceutiche dall'università di Connecticut ed ha realizzato la ricerca postdottorale all'istituto di ricerca di Scripps a La Jolla, la California.  È corrente un membro del comitato editoriale del giornale di biologia molecolare.  

April Cashin-Garbutt

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April Cashin-Garbutt

April graduated with a first-class honours degree in Natural Sciences from Pembroke College, University of Cambridge. During her time as Editor-in-Chief, News-Medical (2012-2017), she kickstarted the content production process and helped to grow the website readership to over 60 million visitors per year. Through interviewing global thought leaders in medicine and life sciences, including Nobel laureates, April developed a passion for neuroscience and now works at the Sainsbury Wellcome Centre for Neural Circuits and Behaviour, located within UCL.

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