Destravando o proteome escuro: uma entrevista com Dr. Kriwacki

Dr. Richard KriwackiTHOUGHT LEADERS SERIES...insight from the world’s leading experts

Que o proteome escuro do ` do termo' refere?

O proteome escuro do termo refere as proteínas cujas características estruturais e assim as funções não são boas compreendidas.

Muitas proteínas dentro do proteome escuro não se dobram em estruturas tridimensionais estáveis. Estas proteínas são chamadas proteínas intrìnseca desorganizado (IDPs) e caracterizam confirmações altamente flexíveis, desorganizado.

As estruturas do IDPs não podem ser representadas como as imagens moleculars estáticas e são conseqüentemente pela maior parte despercebidas, constituindo a parcela “escura” do proteome.    

Por que determinadas proteínas não adotam as estruturas 3D definidas?

As proteínas intrìnseca desorganizado exibem as seqüências de ácido aminado que não permitem que desmoronem em estruturas tridimensionais originais.

Função do IDPs dentro dos conjuntos que medem escalas vastamente diferentes do comprimento

© Richard Kriwacki, Ph.D. e Darcie Miller, Ph.D. do hospital da pesquisa das crianças do St. Jude

Tais proteínas são enriquecidas nos ácidos aminados encontrados não tipicamente nos núcleos de ácidos aminados proteína-hidrófilos dobrados assim como negativamente e positivamente - ácidos aminados cobrados.

As seqüências de algum IDPs exibem testes padrões repetitivos apenas de alguns ácidos aminados denominados baixas seqüências da complexidade.  Estas características são associadas um fenômeno denominado separação de fase.  O processo é a base da formação nas pilhas da escala do mícron, líquido-como as estruturas denominadas os organelles da membrana-menos.

As características do IDPs que formam líquido-como estruturas partem radical do paradigma tradicional da estrutura da proteína, ilustrando como o IDPs diversificou o repertório da proteína-contenção estrutura nas pilhas.      

Quanto destas proteínas existem e que são suas funções dentro das pilhas?

Os seres humanos têm aproximadamente 20.000 proteínas. Trinta a 50% são acreditados para ser inteiramente desorganizado ou para ter regiões desorganizado.

Nós podemos fazer estas avaliações porque, como proteínas previamente notáveis, desorganizado tenha as composições de ácido aminado que são diferentes das proteínas dobradas.

Papéis surpreendente diversos do jogo do IDPs nas pilhas, variando da sinalização e do regulamento em redes de comunicação celulares, à contracção da negociação no músculo, a servir como a “colagem” organelles dessa membrana-menos das posses junto.  

Faz esse meio que têm muitas funções diferentes?

Sim, têm o que eu descrevo como a função inumerável. É quase ilimitada.

Você pode partir do núcleo da pilha - muitos factores da transcrição que regulam a expressão genética são proteínas desorganizado. E há umas regiões desorganizado dentro das proteínas que compo nucleosomes, a unidade estrutural do histone de cromatina.

Estas regiões desorganizado são chamadas as caudas do histone. Negociam o código epigenético porque têm os resíduos que podem ser alterados em maneiras diferentes, incluindo a fosforilação e o methylation, e o controle como a informação em nosso genoma é lida pela maquinaria da transcrição do gene. Este é um outro exemplo importante de proteínas desorganizado.

Há proteínas no complexo nuclear do poro, que é um Gateway em que negocie o movimento das biomoléculas e fora do núcleo. A barreira de difusão, ou o Gateway, do poro nuclear são compreendidos no centro das proteínas desorganizado que formam a líquido-como a malha que permite que somente determinadas proteínas e outras biomoléculas passem completamente.

No citoplasma, há todos os tipos de proteínas desorganizado reguladoras que interagem com os receptors da membrana.  

Como mencionado acima, as regiões desorganizado de proteínas igualmente jogam um papel na formação de organelles da membrana-menos com um processo chamado separação de fase. Quando estas proteínas conseguirem alguma concentração em uma pilha elas auto-associado. O resultado é uns malhas dinâmicos que constituam a “estrutura” dos organelles da membrana-menos.

Os pesquisadores mostraram recentemente que em certas circunstâncias o IDPs dentro de alguns organelles da membrana-menos pode converter a rígido, fibrila-como as estruturas que são tóxicas às pilhas e são associadas com determinadas doenças neurodegenerative tais como a esclerose de lateral amyotrophic, ou o ALS.  Estas observações destacam a importância do IDPs dentro não somente na biologia humana mas igualmente na doença humana.

Por que houve uma pesquisa limitada nestas “proteínas intrìnseca desorganizado” (IDPs) até agora?

Eu penso que há duas razões fundamentais pelas quais a comunidade de pesquisa não deu a IDPs tanta atenção como merecem.

No mid-90s havia uma polarização na comunidade estrutural da biologia contra a ideia que as proteínas poderiam executar funções sendo desorganizado.

Há os biólogos ainda estruturais que reconhecerão que quando as proteínas no isolamento puderem ser desorganizado, tais proteínas realmente se tornam rígidas e se adotam estruturas discretas quando executam suas funções celulares.  Quando isto for verdadeiro para algum IDPs, não é para muitos, muitos outro.

Em diversos exemplos de funções ou dos ajustes biológicos, onde a desordem está negociando processos importantes, o IDPs permanece dinâmico e desorganizado enquanto funcionam.

As proteínas de FG-Nup dentro do complexo nuclear do poro são um exemplo impressionante.  Estas proteínas enchem o centro do poro e formam um dinâmico, malha-como a barreira que reserva algum mas não todas as macromoléculas biológicas à passagem do citoplasma ao núcleo, ou vice versa.  A flexibilidade e a desordem do FG-Nups são essenciais para sua função bloqueando dentro do poro.  

A outra razão fundamental que o IDPs understudied é aquela que caracteriza suas características é difícil-eles está movendo-se constantemente!

As aproximações novas, integrative que envolvem métodos estruturais tradicionais e não-tradicionais da biologia estão sendo aplicadas para relacionar as características dinâmicas do IDPs a suas funções. Contudo, poucos laboratórios são preparados agora para empreender tais estudos.

Mas a maré está girando, e cada vez mais os laboratórios estão incorporando o campo.  É extremamente importante, embora, que o governo e outras agências do financiamento investem o financiamento nesta área emocionante para acelerar o progresso.  

Como as revelações recentes nas tecnologias tais como a espectroscopia da ressonância magnética (NMR) nuclear impactaram nossa compreensão do IDPs?

NMR é particularmente poderoso porque reserva, a nível do ácido aminado e nível individual de definição, a observação do átomo dos sinais para regiões dobradas e regiões desorganizado de proteínas. Realmente foi um motorista principal, especialmente em definir as características de proteínas desorganizado no isolamento.

Contudo, NMR pode igualmente ser usado para estudar regiões desorganizado de proteínas com o grande molecular conjunto-para o exemplo, com líquido-como gotas que reflectem a maneira que o IDPs é organizado dentro dos organelles fluidos da membrana-menos.

Que você espera aprender sobre o IDPs?

O objetivo principal da iniciativa escura de Proteome que nós lançamos recentemente é desenhar a atenção à importância de proteínas desorganizado e atrair o financiamento.

O financiamento apoiaria a ciência básica para descobrir os mecanismos funcionais fundamentais de proteínas desorganizado com a investigação multidisciplinar para compreender suas características estruturais e como estas características estruturais desorganizado são relacionadas à função. Isto permitirá umas descrições muito mais largas de como as proteínas executam suas funções biológicas.

Agora, para uma grande parcela do proteome que nós descrevemos como sendo obscuridade, incluindo proteínas escuras, nós simplesmente não compreendemos o relacionamento entre suas características físicas e suas funções.

Um objetivo principal da iniciativa de Proteome da obscuridade é eliminar esta diferença do conhecimento e fornecer a informação que estabelecerá como as proteínas funcionam nas pilhas. Importante, isso ajudar-nos-ia a compreender o que vai mal com estas proteínas em várias doenças humanas.

Que doenças são sabidas para ser afectadas pelo IDPs?

Eu penso que a uma associação que é bastante boa compreendida é aquela com doenças neurodegenerative. É bem conhecido que as doenças degenerativos tais como a doença da doença de Alzheimer, de Parkinson, a esclerose de lateral amyotrophic (ALS), e a doença de Huntington elevaram da agregação de proteínas desorganizado nos oligómero pequenos que são tóxicos às pilhas.

Há muitas maneiras em que as proteínas desorganizado são associadas com o cancro. Um exemplo é a proteína reguladora transcricional Myc. Myc é um IDP que se dobre parcialmente em cima de ligar uma outra proteína, máximo, e um ADN.

Myc sobre-é expressado em uma grande variedade de cancros. As células cancerosas seleccionam para a sobre-expressão de Myc a fim tomar sobre a maquinaria transcricional da pilha à proliferação da movimentação. Aquele é um tipo de mecanismo por que uma proteína desorganizado é associada com o cancro.

Contudo um outro mecanismo relaciona-se ao facto de que muitos cancros elevaram com os eventos da fusão do gene que reunem uma parcela de um gene para uma proteína com uma parcela do gene para uma outra proteína. As proteínas resultantes da fusão têm funções aberrantes. Em muitos casos, um dos sócios na proteína da fusão é um IDP. Isto ocorre em uma grande variedade de leucemia, de sarcomas e de vários cancros.

Uma outra associação com doença está na arena de doenças infecciosas. Muitos vírus expressam as proteínas desorganizado que tomam sobre a maquinaria reguladora das pilhas. Estas proteínas reguladoras virais realmente desenham em cima das características reguladoras endógenas das proteínas naturalmente desorganizado encontradas nas pilhas de anfitrião mas aperfeiçoam estas características para a patogénese através dos ciclos rápidos da evolução viral.

Que você pensa as posses futuras para destravar o proteome escuro?

Eu penso que nós somos à beira de uma era nova no campos da biologia e da biologia celular estruturais. Na próxima década, nós ganharemos a compreensão profunda, mecanicista de como esta parcela importante do proteome funciona.

Ganhar este conhecimento fundamental está indo fornecer uma base para compreender uma grande variedade de doenças. Esse conhecimento colocará a fundação para a descoberta de estratégias terapêuticas inovativas para combater proteínas desorganizado em uma grande variedade de doenças.

a descoberta Estrutura-baseada da droga é um contribuinte principal à revelação da terapêutica nova. Para visar uma proteína (por exemplo, uma enzima associada com uma doença), você define um bolso obrigatório agradável, a seguir encontra uma molécula pequena que possa caber nesse bolso, e inibe a enzima ou inibe sua interacção com outras proteínas. Mas as proteínas desorganizado exigem uma aproximação diferente.

Há uns exemplos das moléculas pequenas que modulam a função de proteínas desorganizado.  Em diversos casos, as moléculas pequenas da droga obstruem o emperramento de um IDP a um sócio dobrado da proteína e inibem conseqüentemente a função do IDPs. Algumas destas moléculas são agora dentro ou movendo-se para ensaios clínicos.

Uma outra estratégia que a indústria farmacêutica tomou é usar anticorpos terapêuticos contra os oligómero patológicos (feitos do IDPs) que são associados com a revelação de doenças neurodegenerative.  Contudo, os resultados destes esforços foram misturados mas o progresso tem sido feito recentemente.

No futuro se poderia igualmente imaginar os anticorpos desenvolvidos para visar partes específicas de proteínas desorganizado com características reguladoras que foram awry em doenças diferentes.

Uma outra estratégia possível é usar genes sintéticos como agentes terapêuticos. Envolveria introduzir os genes sintéticos que codificam proteínas desorganizado, possivelmente proteínas desorganizado sintéticas com funções novas, benéficas. Os genes sintéticos e as proteínas desorganizado artificial construídas podiam ser usados para combater o rompimento da função desorganizado da proteína associada com determinadas doenças.  

Onde o campo está dirigindo? Há três essenciais elemento-descobrindo como estas proteínas trabalham; compreendendo a conexão entre o IDPs e a doença; e então leveraging o conhecimento para desenvolver terapias inovativas para combater as doenças que envolvem proteínas desorganizado.

Onde podem os leitores encontrar mais informação?

  • Dunker AK, Kriwacki RW. O caos em ordem das proteínas. Sci Am 304(4): 68-73, 2011. PMID: 21495485. Traduzido para filiais alemãs e francesas do americano científico.
  • Mitrea DM, Kriwacki RW. Separação de fase na biologia; organização funcional de um pedido mais alto. Sinal de Commun da pilha. O 5 de janeiro 2016; 14(1): 1. doi: 10.1186/s12964-015-0125-7. PubMed PMID: 26727894; PubMed PMCID central: PMC4700675.
  • Babu milímetro, Kriwacki RW, Pappu rv. Biologia estrutural. Versatilidade da desordem da proteína. Ciência. 337(6101): 1460-1, 2012. PubMed PMID: 22997313.
  • PE de Wright, Dyson HJ. Proteínas intrìnseca desorganizado na sinalização e no regulamento celulares. Rev Nat Mol Pilha Biol. 2015 janeiro; 16(1): 18-29. doi: 10.1038/nrm3920. Revisão. PubMed PMID: 25531225; PubMed PMCID central: PMC4405151.

Sobre Richard W. Kriwacki, PhDRichard W. Kriwacki

Membro, departamento da biologia estrutural
Hospital da pesquisa das crianças do St. Jude
Memphis, Tennessee EUA

Richard Kriwacki, Ph.D., é um membro do departamento do St. Jude da biologia estrutural.  A pesquisa do Dr. Kriwacki centra-se sobre a compreensão dos mecanismos funcionais das proteínas envolvidas no regulamento da divisão de pilha, do apoptosis e da biogénese do ribosome e como estes mecanismos reguladores são alterados no cancro e em outras doenças catastróficas. Muitas das proteínas envolvidas em regular estes processos celulares críticos são o IDPs, que abasteceu o interesse de longa data do Dr. Kriwacki nesta área da pesquisa da proteína.  

Suas publicações recentes incluem a pesquisa publicada no eLife que detalha o papel de uma proteína nomeada Nucleophosmin no líquido-como a estrutura de um organelle da membrana-menos chamado o nucléolo.  As máquinas moleculars que sintetizam proteínas, denominadas os ribosomes, são montadas no nucléolo e no artigo recente descritos como Nucleophosmin ajuda a trazer junto muitos componentes diferentes dos ribosomes dentro do líquido-como o nucléolo para o conjunto.  Uma outra publicação recente em relatórios científicos detalhou a evidência que as moléculas pequenas ligam e inibem a proteína desorganizado p27Kip1. Como uma proteína reguladora desorganizado do ciclo de pilha, p27 não foi considerado previamente ser um alvo viável da droga. O Dr. Kriwacki publicou extensamente em outro os jornais par-revistos que incluem a pilha, a ciência, a biologia estrutural & molecular química molecular da pilha, da biologia da natureza, da natureza, e as continuações da Academia Nacional das Ciências.

Kriwacki serve como um professor da adjunção no departamento da microbiologia, da imunologia e da bioquímica no centro da ciência da saúde de University of Tennessee. Ganhou um doutoramento na química e a biofísica da Universidade de Yale, um diploma de mestre em ciências farmacêuticas da universidade de Connecticut, e executou a pesquisa pos-doctoral no instituto de investigação de Scripps em La Jolla, Califórnia.  É actualmente um membro do corpo editorial do jornal da biologia molecular.  

April Cashin-Garbutt

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April Cashin-Garbutt

April graduated with a first-class honours degree in Natural Sciences from Pembroke College, University of Cambridge. During her time as Editor-in-Chief, News-Medical (2012-2017), she kickstarted the content production process and helped to grow the website readership to over 60 million visitors per year. Through interviewing global thought leaders in medicine and life sciences, including Nobel laureates, April developed a passion for neuroscience and now works at the Sainsbury Wellcome Centre for Neural Circuits and Behaviour, located within UCL.

Citations

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