Abrir el proteome oscuro: una entrevista con el Dr. Kriwacki

Dr. Richard KriwackiTHOUGHT LEADERS SERIES...insight from the world’s leading experts

¿Qué el proteome oscuro del ` del término' refiere?

El proteome oscuro del término refiere a las proteínas cuyas características estructurales y las funciones no están así bien entendidas.

Muchas proteínas dentro del proteome oscuro no doblan en las estructuras tridimensionales estables. Estas proteínas se llaman las proteínas intrínseco desordenadas (IDPs) y ofrecen confirmaciones altamente flexibles, desordenadas.

Las estructuras del IDPs no se pueden representar como las imágenes moleculares estáticas y por lo tanto son en gran parte no vistas, constituyendo la porción “oscura” del proteome.    

¿Por qué ciertas proteínas no adoptan las estructuras definidas 3D?

Las proteínas intrínseco desordenadas exhiben las series de aminoácido que no permiten que se desplomen en las estructuras tridimensionales únicas.

Función del IDPs dentro de los montajes que atraviesan escalas sumamente diversas del largo

© Richard Kriwacki, Ph.D. y Darcie Miller, Ph.D. del hospital de la investigación de los niños del St. Jude

Tales proteínas se enriquecen en los aminoácidos encontrados no típicamente en los núcleos de aminoácidos proteína-hidrofílicos doblados así como negativo y positivo - los aminoácidos cargados.

Las series de un cierto IDPs exhiben configuraciones repetidores apenas de algunos aminoácidos llamados las series inferiores de la complejidad.  Estas características se asocian un fenómeno llamado separación de fase.  El proceso es la base de la formación en células de la escala del micrón, líquido-como las estructuras llamadas los organelos de la membrana-menos.

Las características del IDPs que forman líquido-como las estructuras salen radicalmente del paradigma tradicional de la estructura de la proteína, ilustrando cómo el IDPs ha diversificado el repertorio de estructuras con proteínas en células.      

¿Cuántos de estas proteínas existen y cuáles son sus funciones dentro de las células?

Los seres humanos tienen cerca de 20.000 proteínas. Treinta a los 50% se creen para ser totalmente desordenados o para tener regiones desordenadas.

Podemos hacer estos presupuestos porque, como proteínas previamente conocidas, desordenadas tenga composiciones de aminoácido que sean diferentes de las proteínas dobladas.

Papeles asombroso diversos del juego del IDPs en células, colocando de la transmisión de señales y de la regla en redes de comunicaciones celulares, a la contracción de la mediación en músculo, a servir como “pegamento” los organelos de esa membrana-menos de los asimientos juntos.  

¿Hace ese medio que tienen muchas diversas funciones?

Sí, tienen lo que describo como función innumerable. Es casi ilimitada.

Usted puede salir del núcleo de la célula - muchos factores de la transcripción que regulan la expresión génica son proteínas desordenadas. Y hay regiones desordenadas dentro de las proteínas que componen nucleosomes, la unidad estructural de la histona de la cromatina.

Estas regiones desordenadas se llaman las colas de la histona. Median la clave epigenética porque tienen los residuos que se pueden modificar en maneras diferentes, incluyendo la fosforilación y la metilación, y mando cómo la información en nuestro genoma es leída por la maquinaria de la transcripción del gen. Éste es otro ejemplo importante de proteínas desordenadas.

Hay proteínas en el complejo nuclear del poro, que es un Gateway en el cual media el movimiento de biomoléculas y fuera del núcleo. La barrera de difusión, o el Gateway, en el centro del poro nuclear se comprende de las proteínas desordenadas que forman a líquido-como la malla que permite que solamente ciertas proteínas y otras biomoléculas pasen a través.

En el citoplasma, hay toda clase de proteínas desordenadas reguladoras que obran recíprocamente con los receptores de la membrana.  

Como se mencionó anteriormente, las regiones desordenadas de proteínas también desempeñan un papel en la formación de organelos de la membrana-menos con un proceso llamado separación de fase. Cuando estas proteínas logran cierta concentración en una célula ellas uno mismo-socio. El resultado es una red dinámica que constituye la “estructura” de los organelos de la membrana-menos.

Los investigadores mostraron recientemente que en determinadas circunstancias el IDPs dentro de algunos organelos de la membrana-menos puede convertir a rígido, fibrilla-como las estructuras que son tóxicas a las células y se asocian a ciertas enfermedades neurodegenerative tales como esclerosis lateral amiotrófica, o el ALS.  Estas observaciones destacan la importancia del IDPs hacia adentro no sólo en biología humana pero también enfermedad humana.

¿Por qué ha habido investigación limitada en estas “proteínas intrínseco desordenadas” (IDPs) hasta ahora?

Pienso que hay dos razones fundamentales por las que la comunidad de investigación no ha prestado a IDPs tanta atención como merecen.

En el mid-90s había una polarización negativa en la comunidad estructural de la biología contra la idea que las proteínas podrían realizar funciones siendo desordenadas.

Hay los biólogos todavía estructurales que reconocerán que mientras que las proteínas en el aislamiento pueden ser desordenadas, tales proteínas llegan a ser rígidas y adoptan real las estructuras discretas cuando realizan sus funciones celulares.  Mientras que esto es verdad para un cierto IDPs, no está para muchos, muchos otros.

En varios ejemplos de funciones o de las fijaciones biológicas, donde el desorden está mediando procesos importantes, el IDPs sigue siendo dinámico y desordenado mientras que funcionan.

Las proteínas de FG-Nup dentro del complejo nuclear del poro son un ejemplo llamativo.  Estas proteínas llenan el centro del poro y forman un dinámico, malla-como la barrera que permite alguno solamente no todas las macromoléculas biológicas al pase del citoplasma al núcleo, o vice versa.  La adaptabilidad y el desorden del FG-Nups son esenciales para su función que bloquea dentro del poro.  

¡La otra razón fundamental que el IDPs understudied es ésa que caracteriza sus características es difícil-ellos se está moviendo constante!

Las nuevas, integrantes aproximaciones que implican métodos estructurales tradicionales y no tradicionales de la biología se están aplicando para relacionarse las características dinámicas del IDPs con sus funciones. Sin embargo, ahora pocos laboratorios se preparan para emprender tales estudios.

Pero la marea está girando, y los laboratorios están incorporando cada vez más el campo.  Es extremadamente importante, aunque, que el gobierno y otras dependencias del financiamiento invierten el financiamiento en esta área emocionante para acelerar progreso.  

(NMR)¿Cómo los recientes desarrollos en tecnologías tales como espectroscopia de resonancia magnética nuclear han afectado nuestra comprensión del IDPs?

El RMN es determinado potente porque permite, en el nivel y el nivel individual de resolución, la observación del aminoácido del átomo de las señales para las regiones dobladas y las regiones desordenadas de proteínas. Ha sido realmente un impulsor importante, especialmente en la definición de las características de proteínas desordenadas en el aislamiento.

Sin embargo, el RMN se puede también utilizar para estudiar regiones desordenadas de proteínas con molecular grande montaje-para el ejemplo, con líquido-como las gotitas que reflejan la manera que el IDPs se ordena dentro de los organelos flúidos de la membrana-menos.

¿Qué usted espera aprender sobre el IDPs?

La meta mayor de la iniciativa oscura de Proteome que pusimos en marcha recientemente es drenar la atención a la importancia de proteínas desordenadas y atraer el financiamiento.

El financiamiento soportaría ciencia básica para descubrir los mecanismos funcionales fundamentales de proteínas desordenadas con la investigación multidisciplinaria para entender sus características estructurales y cómo estas características estructurales desordenadas se relacionan con la función. Esto permitirá descripciones mucho más amplias de cómo las proteínas realizan sus funciones biológicas.

Ahora, para una porción grande del proteome que describimos como siendo oscuro, incluyendo las proteínas oscuras, no entendemos simple el lazo entre sus características físicas y sus funciones.

Una meta importante de la iniciativa de Proteome de la oscuridad es eliminar este entrehierro del conocimiento y ofrecer la información que establecerá cómo las proteínas funcionan en células. Importantemente, eso nos ayudaría a entender qué sale mal con estas proteínas en diversas enfermedades humanas.

¿Qué enfermedades se saben para ser afectadas por el IDPs?

Pienso que la una asociación que está muy bien entendida es ésa con enfermedades neurodegenerative. Es establecido que las enfermedades degenerativas tales como enfermedad de la enfermedad de Alzheimer, de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), y enfermedad de Huntington se presentan de la agregación de proteínas desordenadas en los pequeños oligómeros que son tóxicos a las células.

Hay muchas maneras de las cuales las proteínas desordenadas se asocian al cáncer. Un ejemplo es la proteína reguladora transcriptiva Myc. Myc es un IDP que dobla parcialmente sobre atar otra proteína, máximo, y la DNA.

Myc sobre-se expresa en una amplia variedad de cánceres. Las células cancerosas seleccionan para el énfasis excesivo de Myc para asumir el control la maquinaria transcriptiva de la célula para impulsar la proliferación. Ése es un tipo de mecanismo por el cual una proteína desordenada es asociada al cáncer.

Otro mecanismo se relaciona con el hecho de que muchos cánceres se presentan con las acciones de la fusión del gen que reúnen una porción de un gen para una proteína con una porción del gen para otra proteína. Las proteínas resultantes de la fusión tienen funciones aberrantes. En muchos casos, uno de los socios en la proteína de la fusión es un IDP. Esto ocurre en una amplia variedad de leucemias, de sarcomas y de otros cánceres.

Otra asociación con enfermedad está en la arena de enfermedades infecciosas. Muchos virus expresan las proteínas desordenadas que asumen el control la maquinaria reguladora de células. Estas proteínas reguladoras virales drenan sobre las características reguladoras endógenas de las proteínas naturalmente desordenadas encontradas en las células huesped pero optimizan real estas características para la patogenesia durante ciclos rápidos de la evolución viral.

¿Qué usted piensa los asimientos futuros para abrir el proteome oscuro?

Pienso que estamos a punto de una nueva era en los campos de la biología y de la biología celular estructurales. En la década próxima, ganaremos la comprensión profunda, mecánica de cómo funciona esta porción importante del proteome.

La adquisición de este conocimiento fundamental va a ofrecer una base para entender una amplia variedad de enfermedades. Ese conocimiento pondrá el asiento para el descubrimiento de estrategias terapéuticas innovadoras para combate las proteínas desordenadas en una amplia variedad de enfermedades.

el descubrimiento Estructura-basado de la droga es un principal contribuyente al revelado de la nueva terapéutica. Para apuntar una proteína (e.g., una enzima asociada a una enfermedad), usted define una cavidad obligatoria agradable, después encuentra una pequeña molécula que pueda ajustar en esa cavidad, e inhibe la enzima o inhibe su acción recíproca con otras proteínas. Pero las proteínas desordenadas requieren una diversa aproximación.

Hay ejemplos de las pequeñas moléculas que modulan la función de proteínas desordenadas.  En varios casos, las pequeñas moléculas de la droga ciegan el atascamiento de un IDP a un socio doblado de la proteína y por lo tanto inhiben la función del IDPs. Algunas de estas moléculas están ahora hacia adentro o moviéndose hacia juicios clínicas.

Otra estrategia que la industria farmacéutica ha tomado es utilizar los anticuerpos terapéuticos contra los oligómeros patológicos (hechos del IDPs) que se asocian al revelado de enfermedades neurodegenerative.  Sin embargo, los resultados de estos esfuerzos se han mezclado pero el progreso se ha hecho recientemente.

En el futuro uno podría también imaginarse los anticuerpos desarrollados para apuntar las partes específicas de proteínas desordenadas con las características reguladoras que han entrado mal en diversas enfermedades.

Otra estrategia posible es utilizar genes sintetizados como agentes terapéuticos. Implicaría el introducir de los genes sintetizados que codifican las proteínas desordenadas, posiblemente proteínas desordenadas sintetizadas con funciones nuevas, beneficiosas. Los genes sintetizados y las proteínas desordenadas artificial construidas se podían utilizar para combate la desorganización de la función desordenada de la proteína asociada a ciertas enfermedades.  

¿Dónde el campo está dirigiendo? Hay tres esenciales elemento-descubriendo cómo estas proteínas trabajan; comprensión de la conexión entre el IDPs y la enfermedad; y entonces leveraging el conocimiento para desarrollar terapias innovadoras para combate las enfermedades que implican las proteínas desordenadas.

¿Dónde pueden los programas de lectura encontrar más información?

  • Dunker AK, Kriwacki RW. El caos ordenado de proteínas. Sci 304(4): 68-73, 2011. PMID: 21495485. Traducido para los afiliados alemanes y franceses del americano científico.
  • Mitrea DM, Kriwacki RW. Separación de fase en biología; organización funcional de un más de categoría alta. Señal de Commun de la célula. 5 de enero 2016; 14(1): 1. doi: 10.1186/s12964-015-0125-7. PubMed PMID: 26727894; PubMed PMCID central: PMC4700675.
  • Babu milímetro, Kriwacki RW, Pappu rv. Biología estructural. Flexibilidad del desorden de la proteína. Ciencia. 337(6101): 1460-1, 2012. PubMed PMID: 22997313.
  • El PE de Wright, Dyson HJ. Proteínas intrínseco desordenadas en la transmisión de señales y la regla celulares. Rev nacional Mol Cell Biol. El 2015 de enero; 16(1): 18-29. doi: 10.1038/nrm3920. Revista. PubMed PMID: 25531225; PubMed PMCID central: PMC4405151.

Sobre Richard W. Kriwacki, doctoradoRichard W. Kriwacki

Pieza, departamento de la biología estructural
Hospital de la investigación de los niños del St. Jude
Memphis, Tennessee los E.E.U.U.

Richard Kriwacki, Ph.D., es una pieza del departamento del St. Jude de la biología estructural.  La investigación del Dr. Kriwacki se centra en la comprensión de los mecanismos funcionales de las proteínas implicadas en la regla de la división celular, del apoptosis y de la biogénesis del ribosoma y cómo estos mecanismos reguladores se alteran en cáncer y otras enfermedades catastróficas. Muchas de las proteínas implicadas en la regulación de estos procesos celulares críticos son el IDPs, que ha aprovisionado de combustible prolongado interés del Dr. Kriwacki en esta área de la investigación de la proteína.  

Sus publicaciones recientes incluyen la investigación publicada en el eLife que detalla el papel de una proteína nombrada Nucleophosmin en líquido-como la estructura de un organelo de la membrana-menos llamado el nucléolo.  Las máquinas moleculares que sintetizan las proteínas, llamadas los ribosomas, se montan en el nucléolo y el artículo reciente descritos cómo Nucleophosmin ayuda a traer los muchos diversos componentes de ribosomas juntos dentro de líquido-como el nucléolo para el montaje.  Otra publicación reciente en partes científicos detalló pruebas que las pequeñas moléculas atan e inhiben la proteína desordenada p27Kip1. Como proteína reguladora desordenada del ciclo celular, p27 no era considerado previamente ser un objetivo viable de la droga. El Dr. Kriwacki ha publicado extensamente en otro los gorrones par-revisados incluyendo la célula, la ciencia, la biología estructural y molecular química molecular de la célula, de la biología de la naturaleza, de la naturaleza, y los procedimientos de la National Academy of Sciences.

Kriwacki sirve como profesor del adjunto en el departamento de la microbiología, de la inmunología y de la bioquímica en el centro de la ciencia de la salud de University of Tennessee. Él ganó un doctorado en química y la biofísica de la Universidad de Yale, un grado del master en ciencias en ciencias farmacéuticas de la universidad de Connecticut, y realizó la investigación postdoctoral en el instituto de investigación de Scripps en La Jolla, California.  Él es actualmente una pieza del comité de redacción redaccional del gorrón de la biología molecular.  

April Cashin-Garbutt

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April Cashin-Garbutt

April graduated with a first-class honours degree in Natural Sciences from Pembroke College, University of Cambridge. During her time as Editor-in-Chief, News-Medical (2012-2017), she kickstarted the content production process and helped to grow the website readership to over 60 million visitors per year. Through interviewing global thought leaders in medicine and life sciences, including Nobel laureates, April developed a passion for neuroscience and now works at the Sainsbury Wellcome Centre for Neural Circuits and Behaviour, located within UCL.

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