L'enzyme AKR1C3 a pu être objectif thérapeutique prometteur pour manager CRPC, AML

Le cancer de la prostate est la deuxième principale cause de la mortalité parmi les hommes américains avec le taux d'incidence le plus élevé de tous les cancers rapportés à la testostérone mâle d'hormones sexuelles des États-Unis (t) et 5α-dihydrotestosterone (5α-DHT) introduisent l'étape progressive de cancer de la prostate. Le traitement d'ablation d'androgène (castration), qui réduit les quantités physiologiques des hormones mentionnées ci-dessus, demeure la stratégie de demande de règlement de soutien principal. Après élimination initiale de cancer de la prostate, la tumeur s'adapte et devient invariablement des résistants au traitement conventionnel. Cet échec thérapeutique est marqué par une émergence d'un phénotype plus agressif et plus fatal connu sous le nom de cancer de la prostate résistant de castration (CRPC).

CRPC est marqué par une augmentation de biosynthèse d'androgène dans la tumeur, qui est provoquée par la régulation positive des enzymes responsables de la synthèse d'androgène. Aldo-cétonique la réductase 1C3 (AKR1C3) est l'une des enzymes de stéroidogénique responsables pour catalyser la conversion en aval des précurseurs d'androgène en ligands efficaces T et 5α-DHT de récepteur aux androgènes. Des niveaux d'expression d'AKR1C3 se sont avérés sensiblement plus élevés dans des patients de CRPC, et l'enzyme a été validée comme objectif thérapeutique prometteur pour le management des les deux cancer de la prostate androgène-dépendant et CRPC.

Relative, la leucémie aiguë myéloïde (AML) affecte approximativement 20.000 personnes aux États-Unis (en grande partie pédiatrique et gériatrique) et est caractérisée par une arrestation de différenciation et une prolifération des cellules de précurseur de naïve de lignée myelocytic dans la moelle osseuse. La chimiothérapie avec des anthracyclines (par exemple, daunorubicine) est la stratégie clinique préférée de demande de règlement pour manager AML. Ils sont, cependant, transformés dans les métabolites hydroxy inactives lors de l'exposition à AKR1C3, qui transmet la résistance aux ces chimiothérapeutique. AKR1C3 est également connu pour être un régulateur important de prolifération cellulaire myéloïde et de facettes différenciation-importantes dans les leucémies, avec l'isoform 1C3 overexpressed dans une gamme des lignées cellulaires de leucémie. Également connu comme synthase de la prostaglandine F (PGFS), l'enzyme catalyse la formation des prostanoïdes de PGF2α qui exercent une influence pro-proliférative sur des myeloblasts et des myelocytes. De telles activités effectuent à AKR1C3 un objectif attrayant pour manager la résistance et la progression de la maladie d'AML, tout comme le potentiel de ces enzymes pour la demande de règlement de CRPC.

Appliquant la technique médicinale de chimie de l'optimisation de relation de structure-activité, nous avons synthétisé une bibliothèque des composés en tant qu'inhibiteurs efficaces AKR1C3 et sélecteurs basés sur un échafaudage de produit naturel. Les composés de plomb ont été évalués pour l'activité antiproliferative dans les modèles in vitro de CRPC et d'AML. Parmi des lignées cellulaires de CRPC, inhibiteurs AKR1C3 efficace réduits la prolifération cellulaire et induit un effet intense de sensibilisation vers l'action de l'enzalutamide chimiothérapeutique cliniquement utilisé. On a observé très un niveau élevé de synergisme de médicament où une réduction environ de 40 fois du dosage de l'enzalutamide était réalisable. Les modèles de cellules d'AML ont également expliqué un niveau élevé d'effet synergique (jusqu'à 6 fois la réduction des doses) sur la demande de règlement de combinaison des inhibiteurs AKR1C3 avec de l'étoposide et la daunorubicine cliniques de chimiothérapeutique.

Puisqu'AKR1C3 est responsable de la pathogénie et de l'étape progressive de CRPC et d'AML, l'utilisation des inhibiteurs d'enzyme AKR1C3 sélecteurs pourrait offrir les avenues thérapeutiques neuves pour améliorer le pronostic de la maladie en combattant la résistance thérapeutique, en réduisant les effets inverses des agents anticancéreux utilisés dans la clinique et en améliorant par conséquent la conformité et la survie patientes.

Source:

American Association of Pharmaceutical Scientists (AAPS)