L'enzima AKR1C3 ha potuto promettere l'obiettivo terapeutico per la gestione del CRPC, AML

Il carcinoma della prostata è la seconda causa principale della mortalità fra gli uomini americani con il più alta tariffa di incidenza di tutti i cancri riferiti nel testoterone degli ormoni di sesso maschile degli Stati Uniti (t) e 5α-dihydrotestosterone (5α-DHT) promuovono la progressione del carcinoma della prostata. La terapia di ablazione dell'androgeno (castrazione), che diminuisce gli importi fisiologici degli ormoni suddetti, rimane la strategia del trattamento di sostegno. Dopo soppressione iniziale di carcinoma della prostata, il tumore si adatta ed invariabilmente diventa resistente alle terapie convenzionali. Questo errore terapeutico è tracciato tramite un'emergenza di un fenotipo più aggressivo e più interno conosciuto come il carcinoma della prostata resistente di castrazione (CRPC).

CRPC è tracciato tramite un aumento nella biosintesi dell'androgeno all'interno del tumore, che è determinato dal upregulation degli enzimi responsabili della sintesi dell'androgeno. Aldo-cheto la riduttasi 1C3 (AKR1C3) è uno degli enzimi steroidogenic responsabili per catalizzare la conversione a valle dei precursori dell'androgeno ai leganti potenti T e 5α-DHT del ricevitore dell'androgeno. I livelli elevati di espressione di AKR1C3 sono stati trovati per essere significativamente nei pazienti di CRPC e l'enzima è stato convalidato come obiettivo terapeutico di promessa per la gestione degli entrambi carcinoma della prostata androgeno-dipendente e CRPC.

La leucemia mieloide relativa e acuta (AML) pregiudica approssimativamente 20,000 persone negli Stati Uniti (principalmente pediatrico e geriatrico) ed è caratterizzata da un arresto di differenziazione e da una proliferazione delle celle del precursore del naïve di stirpe myelocytic nel midollo osseo. La chemioterapia con le antracicline (per esempio, daunorubicin) è la strategia clinica preferita del trattamento per la gestione del AML. , Tuttavia, sono trasformate nei metaboliti idrossilati inattivi sopra l'esposizione a AKR1C3, che comunica la resistenza ai questi chemioterapia. AKR1C3 egualmente è conosciuto per essere un regolatore importante di proliferazione mieloide delle cellule e delle sfaccettature differenziazione-importanti nelle leucemie, con l'isoforma 1C3 overexpressed in un intervallo delle linee cellulari di leucemia. Inoltre conosciuto come sintasi della prostaglandina F (PGFS), l'enzima catalizza la formazione di prostanoidi di PGF2α che esercitano un'influenza pro-proliferativa sui myeloblasts e sui myelocytes. Tali attività rendono a AKR1C3 un obiettivo attraente per la gestione la resistenza di AML e della progressione di malattia, tanto come il potenziale di questi enzimi per il trattamento di CRPC.

Applicando la tecnica medicinale di chimica di ottimizzazione di relazione di struttura-attività, abbiamo sintetizzato una libreria dei composti come inibitori potenti e selettivi AKR1C3 basati su un'impalcatura del prodotto naturale. I composti di piombo sono stati esaminati per attività antiproliferativa nei modelli in vitro di CRPC e di AML. Fra le linee cellulari di CRPC, gli inibitori AKR1C3 potente hanno diminuito la proliferazione cellulare ed hanno indotto un forte effetto della sensibilizzazione verso l'atto del enzalutamide chemioterapeutico clinicamente impiegato. Molto un alto livello di sinergismo della droga è stato osservato in cui una riduzione approssimativa di 40 volte del dosaggio del enzalutamide era realizzabile. I modelli delle cellule di AML egualmente hanno dimostrato un alto livello di effetto sinergico (fino a 6 volta la riduzione della dose) sopra il trattamento di combinazione degli inibitori AKR1C3 con il etoposide e il daunorubicin clinici di chemioterapia.

Poiché AKR1C3 è responsabile della patogenesi e della progressione di CRPC e di AML, l'uso degli inibitori di enzimi selettivi AKR1C3 potrebbe offrire i nuovi viali terapeutici per migliorare la prognosi di malattia combattendo la resistenza terapeutica, diminuendo gli effetti contrari degli agenti anticancro utilizzati nella clinica e conseguentemente migliorando le compliance e la sopravvivenza.

Source:

American Association of Pharmaceutical Scientists (AAPS)