A enzima AKR1C3 podia ser alvo terapêutico prometedor para controlar CRPC, AML

O cancro da próstata é a segunda causa principal da mortalidade entre homens americanos com a taxa de incidência a mais alta de todos os cancros relatados na testosterona masculina das hormonas de sexo dos E.U. (T) e 5α-dihydrotestosterone (5α-DHT) promovem a progressão do cancro da próstata. A terapia da ablação do andrógeno (castração), que reduz as quantidades fisiológicos das hormonas acima mencionadas, permanece a estratégia do tratamento do essencial. Após a supressão inicial do cancro da próstata, o tumor adapta-se e torna-se invariàvel resistente às terapias convencionais. Esta falha terapêutica é marcada por uma emergência de um fenótipo mais agressivo e mais fatal conhecido como o cancro da próstata resistente da castração (CRPC).

CRPC é marcado por um aumento na biosíntese do andrógeno dentro do tumor, que é causado pelo upregulation das enzimas responsáveis para a síntese do andrógeno. Aldo-keto o reductase 1C3 (AKR1C3) é uma das enzimas steroidogenic responsáveis para catalisar a conversão a jusante de precursores do andrógeno às ligantes poderosos T e 5α-DHT do receptor do andrógeno. Os níveis da expressão de AKR1C3 foram encontrados para ser significativamente mais altos em pacientes de CRPC, e a enzima foi validada como um alvo terapêutico prometedor para a gestão dos ambos cancro da próstata andrógeno-dependente e CRPC.

A leucemia mielóide relacionada, aguda (AML) afecta aproximadamente 20.000 povos nos E.U. (na maior parte pediatra e geriatria) e é caracterizada por uma apreensão da diferenciação e por uma proliferação de pilhas do precursor do naïve da linhagem myelocytic na medula. A quimioterapia com anthracyclines (por exemplo, daunorubicin) é a estratégia clínica preferida do tratamento para controlar AML. , Contudo, são transformados em metabolitos hidroxi inactivos em cima da exposição a AKR1C3, que dá a resistência aos estes chemotherapeutics. AKR1C3 é sabido igualmente para ser um regulador importante da proliferação de pilha mielóide e de facetas diferenciação-importantes nas leucemia, com o isoform 1C3 overexpressed em uma escala de linha celular da leucemia. Igualmente sabido como a sintase do prostaglandin F (PGFS), a enzima catalisa a formação de prostanoids de PGF2α que exercem uma influência pro-proliferative em myeloblasts e em myelocytes. Tais actividades fazem a AKR1C3 um alvo atractivo para controlar a resistência de AML e a progressão da doença, bem como o potencial desta enzima para o tratamento de CRPC.

Aplicando a técnica medicinal da química da optimização do relacionamento da estrutura-actividade, nós sintetizamos uma biblioteca dos compostos como os inibidores AKR1C3 poderosos e selectivos baseados em um andaime do produto natural. Os compostos de chumbo foram avaliados para a actividade antiproliferativa em modelam in vitro de CRPC e de AML. Entre linha celular de CRPC, os inibidores AKR1C3 potently reduziram a proliferação celular e induziram um efeito forte da sensibilização para a acção do enzalutamide quimioterapêutico clìnica empregado. Um alto nível do synergism da droga foi observado muito onde uma redução aproximada de 40 dobras na dose do enzalutamide era realizável. Os modelos da pilha de AML igualmente demonstraram um alto nível do efeito sinérgico (até 6 dobram a redução da dose) em cima do tratamento da combinação dos inibidores AKR1C3 com o etoposide e o daunorubicin clínicos do chemotherapeutics.

Desde que AKR1C3 é responsável para a patogénese e a progressão de CRPC e de AML, o uso de inibidores de enzima AKR1C3 selectivos poderia oferecer avenidas terapêuticas novas melhorar o prognóstico da doença combatendo a resistência terapêutica, reduzindo os efeitos adversos dos agentes anticancerosos usados na clínica e conseqüentemente melhorando a conformidade e a sobrevivência pacientes.

Source:

American Association of Pharmaceutical Scientists (AAPS)