La enzima AKR1C3 podía ser objetivo terapéutico prometedor para manejar CRPC, AML

El cáncer de próstata es la segunda causa de cabeza de la mortalidad entre hombres americanos con el índice de incidencia más alto de todos los cánceres denunciados en la testosterona masculina de las hormonas de sexo de los E.E.U.U. (t) y 5α-dihydrotestosterone (5α-DHT) ascienden la progresión del cáncer de próstata. La terapia de la ablación del andrógeno (castración), que reduce las cantidades fisiológicas de las hormonas ya mencionadas, sigue siendo la estrategia del tratamiento del apoyo principal. Después de la supresión inicial del cáncer de próstata, el tumor se adapta y llega a ser invariable resistente a las terapias convencionales. Esta falla terapéutica es marcada por una aparición de un fenotipo más agresivo y más fatal conocido como cáncer de próstata resistente de la castración (CRPC).

CRPC es marcado por un aumento en biosíntesis del andrógeno dentro del tumor, que es causado por el upregulation de las enzimas responsables de síntesis del andrógeno. Aldo-keto la reductasa 1C3 (AKR1C3) es una de las enzimas steroidogenic responsables para catalizar la conversión rio abajo de los precursores del andrógeno a los ligands potentes T y 5α-DHT del receptor del andrógeno. Los niveles de la expresión de AKR1C3 fueron encontrados para ser importante más altos en pacientes de CRPC, y la enzima se ha validado como objetivo terapéutico prometedor para la administración de ambos cáncer de próstata andrógeno-relacionado y CRPC.

La leucemia mieloide relacionada, aguda (AML) afecta a aproximadamente 20.000 personas en los E.E.U.U. (sobre todo pediátrico y geriátrico) y es caracterizada por una detención de la diferenciación y una proliferación de las células del precursor del naïve del linaje myelocytic en la médula. La quimioterapia con los anthracyclines (e.g., daunorubicin) es la estrategia clínica preferida del tratamiento para manejar AML. , Sin embargo, se transforman en los metabilitos hidroxis inactivos sobre la exposición a AKR1C3, que comunica resistencia a estos quimioterapia. AKR1C3 también se sabe para ser un regulador importante de la proliferación de célula mieloide y de las facetas diferenciación-importantes en leucemias, con el isoform 1C3 overexpressed en un alcance de las variedades de células de la leucemia. También conocido como synthase de la prostaglandina F (PGFS), la enzima cataliza la formación de prostanoides de PGF2α que ejerzan una influencia favorable-proliferativa en myeloblasts y myelocytes. Tales actividades hacen AKR1C3 un objetivo atractivo para manejar resistencia de AML y la progresión de la enfermedad, como el potencial de esta enzima para el tratamiento de CRPC.

Aplicando la técnica medicinal de la química de la optimización del lazo de la estructura-actividad, sintetizamos una biblioteca de composiciones como inhibidores potentes y selectivos AKR1C3 basados en un andamio del producto natural. Las composiciones de guía fueron evaluadas para la actividad antiproliferativa en modelos ines vitro de CRPC y de AML. Entre variedades de células de CRPC, los inhibidores AKR1C3 potente redujeron la proliferación celular e indujeron un efecto fuerte de la sensibilización hacia la acción del enzalutamide quimioterapéutico clínico empleado. Mismo un alto nivel de sinergia de la droga fue observado en donde una reducción aproximada de 40 dobleces en la dosificación del enzalutamide era realizable. Los modelos de la célula de AML también demostraron un alto nivel de efecto sinérgico (hasta 6 doblan la reducción de la dosis) sobre el tratamiento de la combinación de los inhibidores AKR1C3 con el etoposide y el daunorubicin clínicos de la quimioterapia.

Puesto que AKR1C3 es responsable de la patogenesia y de la progresión de CRPC y de AML, el uso de los inhibidores enzimáticos selectivos AKR1C3 podría ofrecer nuevas avenidas terapéuticas para perfeccionar pronóstico de la enfermedad combate resistencia terapéutica, reduciendo los efectos nocivos de los agentes anticáncer usados en la clínica y por lo tanto perfeccionando concordancia y supervivencia pacientes.

Source:

American Association of Pharmaceutical Scientists (AAPS)