La structure de compréhension de la protéase HIV-1 indispensable au développement du VIH de la deuxième génération dope

Le VIH, le virus qui entraîne le SIDA, a été de la santé la plus sérieuse et des défis de développement du monde. Actuel, il y a approximativement 36,9 millions de personnes vivant avec le VIH et les dizaines de millions de gens sont mortes des causes liées au SIDA depuis le début de l'épidémie en 1981. Le VIH affecte non seulement la santé des personnes, il influence des familles, des communautés, et la croissance économique de développement et des pays - il ne reste aucun remède.

Une structure 3D de la protéase HIV-1 dans la représentation de bande dessinée avec le darunavir clinique attaché de médicament (montré comme bâtons). Le site catalytique contient deux résidus attentivement positionnés d'acide aspartique. La garniture intérieure dépeint la réaction de transfert d'hydrogène dans le site catalytique, capté pour la première fois par la cristallographie de neutron. (Crédit : Jill Hemman et Andrey Kovalevsky, laboratoire national d'Oak Ridge)

La demande de règlement de VIH comprend des médicaments pour éviter et traiter les nombreuses infections opportunistes qui peuvent se produire quand le système immunitaire est compromis par VIH, ainsi que l'utilisation du traitement antirétroviral (ART) d'attaquer le virus lui-même, dans le but d'arrêter le développement du SIDA. L'ART, d'abord introduit en 1996, a mené aux réductions spectaculaires de la morbidité et de la mortalité ; mondial, 40% de gens vivant avec le VIH reçoivent la demande de règlement. La protéase HIV-1 est une enzyme responsable de la maturation des particules de virus dans les virions infectieux de VIH, qui mène éventuel au développement du SIDA. Sans activité efficace de la protéase HIV-1, les virions de VIH restent non contagieux - avec ce rôle intégral dans la réplication de VIH, la perturbation de l'activité de la protéase HIV-1 est pour cette raison un objectif clé pour les médicaments couronnés de succès d'ART.

Le modèle des médicaments efficaces d'ART a été abouti par les structures des composés de la protéase HIV-1/médicament déterminés utilisant la cristallographie de rayon X, et bien que ceci ait mené au développement des médicaments disponibles dans le commerce, une limitation de la méthode est que les positions des atomes et des protons d'hydrogène mobiles ne peuvent pas être déterminées utilisant des rayons X, mais la connaissance de leur emplacement et mouvement est indispensable pour guider le modèle de plus de traitements de traitement efficace depuis le jeu d'interactions de hydrogène-adhérence une fonction clé dans la façon dont efficace un médicament grippe à son objectif.

Récent cependant, une collaboration entre l'université de l'Etat de la Géorgie, les Etats-Unis, le laboratoire national d'Oak Ridge, les Etats-Unis (ORNL), et l'Institut Laue-Langevin, France (MAUVAISE) a employé la cristallographie de neutron pour sonder la structure de la protéase HIV-1 dans le composé avec le darunavir clinique d'inhibiteur, permettant à des détails des interactions de hydrogène-adhérence dans le site actif des voies d'être déterminés et indiqués d'améliorer médicament-gripper et de réduire la résistance au médicament. Le groupe pouvait également jeter la lumière sur la sensibilité au pH de l'activité catalytique des enzymes.

En déterminant des structures à différents pHs, le groupe pouvait observer directement les positions des atomes d'hydrogène avant et après un transfert pH-induit de deux-proton entre le médicament et l'enzyme. La configuration de pH faible de proton dans le site catalytique, critique pour l'action catalytique de cette enzyme, a été montrée pour être déclenchée par des effets électrostatiques résultant des modifications de condition de protonation des résidus extérieurs loin du site actif. Ces petits groupes peuvent aider à aider au modèle des médicaments plus efficaces neufs d'ART et étaient seulement possibles par l'utilisation de la cristallographie de neutron.

M. MAUVAIS Matthew Blakeley de scientifique d'instrument a dit :

Ces résultats mettent en valeur que les neutrons représentent une sonde superbe pour obtenir les petits groupes structurels pour des réactions de transfert de proton dans des systèmes biologiques.

Le scientifique de R&D à l'ORNL, M. Andrey Kovalevsky a ajouté : La « structure de Darunavir lui permet de produire plus de liaisons hydrogènes avec le site actif de protéase que la plupart des médicaments de son type, alors que le réseau général de la protéase HIV-1 met à jour sa conformation spatiale en présence des mutations, signifiant l'interaction de Darunavir-protéase est moins pour être perturbés par une mutation. Donné ces caractéristiques, Darunavir est un excellent objectif de traitement pour raffiner et pour cette raison améliorer la demande de règlement de VIH. » En fait, aux USA et au R-U, on a estimé que des coûts de santé sont inférieurs avec Darunavir à d'autres médicaments assimilés, effectuant tout naturellement à Darunavir une orientation principale pour l'innovation de médicament dans l'endroit de traitement de VIH.

L'observation directe du transfert de proton dans le produit chimique et des systèmes biologiques est provocante ; la cristallographie macromoléculaire de neutron a été pivotalement en fournissant les petits groupes principaux concernant l'hydrogène qui ont été requis afin de répondre à des questions de longue date au sujet du mécanisme d'enzymes de cet objectif important de médicament de VIH. D'ailleurs, l'observation qui change dans des protonation-états d'acide aminé éloignés du l'actif-site peut déclencher un changement de configuration d'hydrogène dans l'actif-site peut s'appliquer à d'autres protéases aspartiques, et peut-être à enzymes plus généralement. Avec les améliorations récentes qui ont été apportées, l'inducteur de la cristallographie macromoléculaire de neutron augmente, avec des études adressant un grand choix de procédés biologiques importants de protéine-se plier à la résistance aux antibiotiques et au transport de proton en travers des membranes biologiques.