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A estrutura compreensiva do protease HIV-1 vital à revelação da próxima geração VIH droga-se

O VIH, o vírus que causa o AIDS, tem tornado dos desafios os mais sérios da saúde e da revelação do mundo. Actualmente, há aproximadamente 36,9 milhões de pessoas que vivem com o VIH e os dez de milhões de povos morreram de causas Auxílio-relacionadas desde o início da epidemia em 1981. O VIH afecta não somente a saúde dos indivíduos, impacta agregados familiares, comunidades, e o crescimento do revelação e o econômico das nações - não há ainda nenhuma cura.

Uma estrutura 3D do protease HIV-1 na representação dos desenhos animados com o darunavir clínico encadernado da droga (mostrado como varas). O local catalítico contem dois resíduos pròxima posicionados do ácido aspartic. A inserção descreve a reacção de transferência do hidrogênio no local catalítico, capturado pela primeira vez pelo cristalografia do nêutron. (Crédito: Jill Hemman e Andrey Kovalevsky, laboratório nacional de Oak Ridge)

O tratamento do VIH inclui medicamentações para impedir e tratar muitas infecções oportunistas que podem ocorrer quando o sistema imunitário é comprometido pelo VIH, assim como o uso da terapia do antiretroviral (ART) atacar o vírus próprio, com o objectivo de parar a revelação do AIDS. A ARTE, introduzida primeiramente em 1996, conduziu às reduções dramáticas na morbosidade e na mortalidade; global, 40% dos povos que vivem com o VIH estão recebendo o tratamento. O protease HIV-1 é uma enzima responsável para a maturação de partículas do vírus em virions infecciosos do VIH, que conduz finalmente à revelação do AIDS. Sem actividade eficaz do protease HIV-1, os virions do VIH permanecem não-infecciosos - com este papel integral na réplica do VIH, o rompimento da actividade do protease HIV-1 é conseqüentemente um alvo chave para drogas bem sucedidas da ARTE.

O projecto de drogas eficazes da ARTE foi conduzido pelas estruturas dos complexos do protease HIV-1/droga determinados usando o cristalografia do raio X, e embora este conduzisse à revelação de drogas disponíveis no comércio, por uma limitação do método é que as posições de átomos e de protão móveis de hidrogênio não podem ser raios X de utilização determinados, no entanto o conhecimento de seus lugar e movimento é vital para guiar o projecto de uns farmacoterapias mais eficazes desde o jogo das interacções da hidrogênio-ligação um papel chave em como eficaz uma droga liga a seu alvo.

Recentemente contudo, uma colaboração entre a universidade estadual de Geórgia, os EUA, o laboratório nacional de Oak Ridge, os EUA (ORNL), e o Institut Laue-Langevin, França (DOENTE) usou o cristalografia do nêutron para sondar a estrutura do protease HIV-1 no complexo com o darunavir clínico do inibidor, permitindo que os detalhes das interacções da hidrogênio-ligação no local activo maneiras sejam determinados e dos revelações de aumentar a droga-ligação e reduzir a droga-resistência. O grupo podia igualmente derramar a luz na sensibilidade ao pH da actividade catalítica da enzima.

Determinando estruturas em pHs diferentes, o grupo podia observar directamente as posições de átomos de hidrogênio antes e depois de transferência pH-induzida de dois-Proton entre a droga e a enzima. A configuração do protão de baixo-pH no local catalítico, crítico para a acção catalítica desta enzima, foi mostrada para ser provocada pelos efeitos electrostáticos que elevaram das mudanças de estado do protonation dos resíduos de superfície longe do local activo. Estes detalhes podem ajudar a ajudar no projecto de drogas mais eficazes novas da ARTE e eram somente possíveis com o uso do cristalografia do nêutron.

O Dr. DOENTE Matthew Blakeley do cientista do instrumento disse:

Estes resultados destacam que os nêutrons representam uma ponta de prova magnífica para obter detalhes estruturais para reacções de transferência de protão em sistemas biológicos.

O cientista no ORNL, Dr. Andrey Kovalevsky do R&D adicionou: De “a estrutura Darunavir permite que crie mais ligações de hidrogênio com o local activo do protease do que a maioria de drogas de seu tipo, quando a espinha dorsal do protease HIV-1 mantiver sua conformação espacial na presença das mutações, significando a interacção do Darunavir-protease são menos prováveis ser interrompidas por uma mutação. Dado estas características, Darunavir é um alvo excelente da terapia para refinar e conseqüentemente aumentar o tratamento do VIH.” De facto, nos E.U. e no Reino Unido, os custos dos cuidados médicos foram calculados para ser mais baixos com Darunavir do que outras drogas similares, fazendo compreensìvel a Darunavir um foco chave para a inovação da droga na área da terapia do VIH.

A observação directa de transferência de protão em sistemas químicos e biológicos é desafiante; o cristalografia macromolecular do nêutron foi giratório em fornecer os detalhes chaves em relação ao hidrogênio que foram exigidos a fim responder a perguntas de longa data sobre o mecanismo da enzima deste alvo importante da droga do VIH. Além disso, a observação que muda nos protonation-estados do ácido aminado distantes do activo-local pode provocar uma mudança na configuração do hidrogênio no activo-local pode aplicar-se a outros proteases aspartic, e talvez a enzimas mais geralmente. Com as melhorias recentes que foram feitas, o campo do cristalografia macromolecular do nêutron está expandindo, com os estudos que endereçam uma variedade de processos biológicos importantes do proteína-dobramento ao transporte antibiótico da resistência e do protão através das membranas biológicas.