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Os cientistas de Salk descobrem a proteína do REV-ERBα essa força dos controles do ritmo circadiano

No meio-dia cada dia, os níveis de genes e as proteínas durante todo seu corpo são dràstica diferentes do que está na meia-noite. Os rompimentos a este ciclo de 24 horas da actividade fisiológico são porque o sono do jet lag ou de uma noite ruim pode alterar seus testes padrões do apetite e de sono por dias--e contribua mesmo às condições como a doença cardíaca, as desordens de sono e os cancros.

Agora, os cientistas no instituto de Salk e os colaboradores descobriram um actor importante--uma proteína chamou o REV-ERBα--isso controla a força deste ritmo circadiano nos mamíferos. A descoberta é incomum no campo, porque a maioria genes e de proteínas circadianos deslocam somente o sincronismo ou o comprimento do ciclo diário.

“Se é sinfonia de Beethoven a 9a em seu estéreo ou a sinfonia dos genes em nossos corpos, ambos exigem o volume para ser ouvidos,” diz autor Ronald superior Evans, director do laboratório da expressão genética de Salk, um investigador do Howard Hughes Medical Institute, e suporte da cadeira de March of Dimes na biologia molecular e desenvolvente. “Nosso trabalho recente descreve como o REV-ERBα actua enquanto um condutor molecular permite o volume ou a actividade dos milhares de genes a ser discados para cima ou para baixo.”

Interrompendo apenas a amplitude--ou força--o componente do ciclo circadiano, Evans adiciona, era bastante para alterar os níveis de hormona, incluindo aqueles que nos acordam acima na manhã. Isto significa que os povos com mais baixas flutuações da amplitude dos genes puderam sentir lisos e ter menos energia durante o dia. Os resultados são descritos na introdução do 26 de maio de 2016 da pilha.

A pesquisa precedente no campo revelou os genes que dão um ciclo sobre e fora ao longo do dia e mostraram como alterar estes genes circadianos pode deslocar o sincronismo do ciclo e fazer o ritmo circadiano mais longas ou mais curto de 24 horas. Em 2012, o grupo de Evans mostrou que limite do REV-ERBα a muitos destes genes circadianos e actuados como um freio, afetando quando durante o dia ou a noite foram expressados.

“Nós vimos o REV-ERBα interagir com todos estes genes circadiano-relacionados,” diz Xuan Zhao, um investigador associado no laboratório de Evans e primeiro autor do papel novo. “Assim nós quisemos ver se teve mais papel fundamental em ritmos circadianos.”

Na nova obra, a equipe analisou níveis e características moleculars do REV-ERBα nos fígados de ratos ao longo do dia. Encontraram que depois que seus níveis repicados durante o dia, duas proteínas, CDK1 e FBXW7, interagiram com o REV-ERBα para ajudar a reduzir seus níveis a um baixo ponto pelo meio da noite.

Quando Evans e seus colegas visaram estas proteínas para obstruir a degradação do REV-ERBα nos fígados de ratos, as flutuações diárias do normal na expressão genética foram suprimidas, mas o sincronismo dos ciclos não era afetado. Interessante, meramente alterar a amplitude das oscilações da expressão genética afectou profunda o metabolismo, interrompendo os níveis de gorduras e de açúcares no sangue.

“Este estudo fornece a evidência molecular de obrigação para um papel chave para o pulso de disparo circadiano no metabolismo de regulamento da glicose e de lipido, e pontos às avenidas potenciais novas para a intervenção terapêutica,” diz Steve Kay, o presidente do The Scripps Research Institute, que colaborou com o Evans no trabalho.

A observação é a primeira vez que os cientistas descobriram uma maneira de controlar a amplitude--um pouco do que o sincronismo--do ciclo circadiano. Além disso, os ratos que faltaram o REV-ERBα desenvolveram a infecção hepática gorda, forçando a importância de regular a intensidade do ciclo.

“Nós pensamos que se você tem um ciclo circadiano “fraco”, você não pode obter bastante sinal afectar a fisiologia,” dizemos Zhao. “Inversamente, ter um ciclo circadiano “forte” extra provavelmente não seria bom. A evolução deu a nos um Goldilocks, ou “apenas a direito, “o ciclo circadiano que é óptimo para nossa saúde.”

Os pesquisadores esperam investigar se os compostos farmacológicos que obstruem CDK1 podem ter o potencial tratar rompimentos do ritmo circadiano.

“Farmacològica, nós podemos manipular este sistema,” diz Michael Downes, um cientista superior de Salk e um autor co-correspondente do papel. “O mais que nós compreendemos sobre como fazer isto, melhor nós podemos tratar doenças metabólicas e os cancros relativos ao ciclo circadiano.”

Source:

Salk Institute