Pesquisa do Cryptococcus: uma entrevista com Professor Adjunto Kirsten Nielsen

Assoc Prof. Kirsten NielsenTHOUGHT LEADERS SERIES...insight from the world’s leading experts

Daqui até abril Cashin-Garbutt conduzido Entrevista, MILIAMPÈRE (Cantab)

Que são o Cryptococcus, que ele afectam e os quantos pessoa ele mata todos os anos?

O Cryptococcus é um fungo encontrado no ambiente no mundo inteiro que pode causar a doença nos seres humanos. Quando a maioria de micróbios patogénicos fungosos não receberem tanta imprensa quanto suas contrapartes bacterianas ou virais, podem ser apenas como inoperante.

Dividindo a pilha dos neoformans do Cryptococcus manchada com Tinta de Índia. A Tinta de Índia é excluída da cápsula do polisacárido que cerca a pilha do Cryptococcus, tendo por resultado a aparência de um halo em torno da pilha. Cortesia de Imagem de Z Li e de K Nielsen.

Dividir a pilha dos neoformans do Cryptococcus manchou com Tinta de Índia. A Tinta de Índia é excluída da cápsula do polisacárido que cerca a pilha do Cryptococcus, tendo por resultado a aparência de um halo em torno da pilha. Cortesia de Imagem de Z Li e de K Nielsen.

As infecções fungosas Invasoras, tais como o Cryptococcus, são calculadas para matar um e milhões de pessoas de uma metade cada ano. O Cryptococcosis, a doença causada pelo Cryptococcus, é actualmente a causa a mais freqüente de infecções do cérebro, ou meningite, entre adultos em África, e causa 15-20% de todas as mortes relativas ao AIDS. Mesmo com acesso aos melhores tratamentos disponíveis, 20-40% dos povos com meningite cryptococcal morrem.

uma mortalidade de Dez-Semana permanece inaceitàvel alta, variando de 30-70% segundo a disponibilidade do cuidado (5-7). Interessante, o cryptococcosis é raro nos indivíduos saudáveis, sugerindo que o sistema imunitário possa impedir a doença.

Contudo a mortalidade alta observada clìnica sugere que os tratamentos antifungosos actuais da droga sejam inadequados em indivíduos immunocompromised, mesmo que as drogas antifungosas tenham frequentemente in vitro a actividade robusta. Este paradoxo sugere que nós estejamos faltando componentes críticos da interacção do NC-Anfitrião.

A Caracterização das pilhas cryptococcal durante a infecção revelou que a NC produz um tipo original da pilha - referido como do “pilhas titã” - durante a infecção que alteram a interacção do anfitrião-micróbio patogénico.

Secção da Histopatologia dos espaços alveolares do pulmão que contêm o titã do Cryptococcus e pilhas típicas. Cortesia de Imagem de LH Okagaki e de K Nielsen.

Secção da Histopatologia dos espaços alveolares do pulmão que contêm o titã do Cryptococcus e pilhas típicas. Cortesia de Imagem de LH Okagaki e de K Nielsen.

Por Que o Cryptococcus é deixar para lá frequentemente pela pesquisa?

Uma razão que você provavelmente não ouviu o cryptococcosis é porque é rara em povos saudáveis. Em Lugar De nós tendemos a ver a doença nos povos cujos os sistemas imunitários não estão funcionando correctamente devido ao AIDS, ou tratamentos médicos tais como a transplantação do órgão e a quimioterapia do cancro.

Eu penso que as agências que financiam a investigação médica acredite se nós podemos encontrar a cura para o cancro e o AIDS, a seguir o Cryptococcus é já não uma edição. Mas nós temos procurarado por estas curas por décadas e milhões de povos morreram do Cryptococcus porque nós temos não o apoio adequado para a pesquisa do Cryptococcus.

Além, as transplantações de órgão e as doenças imune-relacionadas tais como o diabetes e o lúpus estão na elevação, com os muitos destes tratamentos que põem pacientes no maior risco para o Cryptococcosis. Esta doença não está indo partir assim que nós precisamos realmente a investigação básica de compreender como o Cryptococcus causa a doença.

Isto conduz à segunda razão pela qual o Cryptococcus foi deixar para lá pela pesquisa - é uma doença muito complexa causada por um organismo muito complexo.

Evolutionarily, fungos é muito mais estreitamente relacionado aos seres humanos do que as bactérias, os vírus ou mesmo as plantas. Os Fungos tais como Cryptococcus têm muitos dos mesmos processos básicos que as pilhas humanas, identificando assim as drogas que matam pilhas do Cryptococcus sem igualmente danificar pilhas humanas são muito desafiantes.

Para superar este problema, nós precisamos uma aproximação mais visada de drogar o projecto que exige primeiramente a identificação dos usos originais do Cryptococcus dos processos causar a doença e então especificamente o projecto das drogas que visam estes processos.

Dividindo a pilha dos neoformans do Cryptococcus que expressa o tubulin cytoskeletal Proteína-Etiquetado Fluorescente Verde e manchada com DAPI para visualizar o núcleo. Cortesia de Imagem de MS Fu e de K Nielsen.

Dividindo a pilha dos neoformans do Cryptococcus que expressa o tubulin cytoskeletal (GFP) Proteína-Etiquetado Fluorescente Verde e manchada com DAPI para visualizar o núcleo. Cortesia de Imagem de MS Fu e de K Nielsen.

Como você espera mudar este?

Meu programa de investigação centrou-se sobre a compreensão do que permite que os Cryptococcus causem a doença. Nós somos expor aos esporos fungosos com cada respiração que nós tomamos, contudo estes fungos não causam a doença porque não podem se adaptar ràpida à mudança dramática que ocorre quando vão do ambiente ao ser humano.

O corpo humano que tem não somente uma temperatura mais alta do que o ambiente mas igualmente um sistema imunitário que esteja tentando mata as pilhas fungosas. Meu grupo de investigação mostrou que o Cryptococcus produz um tipo novo da pilha - as pilhas chamadas do “titã” - que são críticas para esta transição do ambiente ao anfitrião.

Uma pilha do titã dos neoformans do Cryptococcus que divide-se para produzir uma pilha de filha do mutante. Cortesia de Imagem de LH Okagaki e de K Nielsen.

Uma pilha do titã dos neoformans do Cryptococcus que divide-se para produzir uma pilha de filha do mutante. Cortesia de Imagem de LH Okagaki e de K Nielsen.

Que é sabido actualmente sobre a maneira em que as pilhas do titã permitem que os Cryptococcus se adaptem ao anfitrião?

Salto-início das pilhas do Titã o processo de evolução e de selecção natural, permitindo que o Cryptococcus adapte-se muito ràpida ao ambiente humano. Os processos Evolucionários que tomariam normalmente centenas ou milhares de Cryptococcus das gerações podem realizar em apenas uma ou dois gerações.

Para usar uma analogia da banda desenhada, é um pouco como os X-Homens trazidos à vida - onde os traços novos que melhoram a sobrevivência aparecem “espontâneamente” ocorrem em um indivíduo. O Cryptococcus não é bastante tão misterioso quanto os X-Homens porque nós sabemos realmente que as pilhas do titã devem primeiramente ser formadas e nós igualmente identificamos alguns dos processos moleculars que são exigidos para as mudanças genéticas que são a base dos traços novos.

Como você integrará a química e a biologia estrutural em seus estudos?

Meu grupo de investigação identificou alguma da maquinaria molecular responsável para os processos que produzem pilhas do titã. Nós sabemos que esta maquinaria é original ao Cryptococcus, mas nós não sabemos ainda a maquinaria funciona.

Nós usaremos a química e a biologia estrutural para determinar as funções executadas pela maquinaria molecular. Mais importante, nós podemos então sintetizar as drogas que imitam esta maquinaria molecular mas que não funcione correctamente e não use estas drogas para interromper a produção da pilha do titã.

As pilhas do titã do Cryptococcus (indicadas no Vermelho) são maiores do que os fagócito do anfitrião (cinzentos), visto que as pilhas típicas do Cryptococcus do tamanho (indicadas no azul) podem ser phagocytosed e matado pelas pilhas de anfitrião. Cortesia de Imagem de LH Okagaki e de K Nielsen.

As pilhas do titã do Cryptococcus (indicadas no Vermelho) são maiores do que os fagócito do anfitrião (cinzentos), visto que as pilhas típicas do Cryptococcus do tamanho (indicadas no azul) podem ser phagocytized e matado pelas pilhas de anfitrião. Cortesia de Imagem de LH Okagaki e de K Nielsen.

Compreendendo como a doença das causas do micróbio patogénico nos ajuda a determinar maneiras do tratar?

Compreendendo como a doença das causas do Cryptococcus é uma etapa necessária para projectar as drogas que visam especificamente pilhas do Cryptococcus sem matar pilhas humanas. Nós devemos identificar os processos críticos que o Cryptococcus deve fazer - como a produção das pilhas do titã - mas que as pilhas humanas não fazem. Porque as pilhas do titã são importantes para uma adaptação não executada por pilhas humanas, nós podemos usar este conhecimento para projectar as drogas que visam este processo.

Que você pensa as posses futuras para a pesquisa do Cryptococcus e que necessidades de ser feito para aumentar a pesquisa sobre este micróbio patogénico fungoso?

O Cryptococcus é um organismo complexo - de várias maneiras apenas tão complexo quanto pilhas humanas. Além, nós somente apenas estamos começando realizar como diferenciado as interacções entre Cryptococcus e seres humanos são, e como estas interacções impactam a doença.

Nós temos agora as ferramentas científicas necessárias compreender o Cryptococcus e desenvolver estratégias novas do tratamento. Nós temos uma oportunidade original de fazer avanços inovadores na prevenção e no tratamento das infecções Cryptococcal que podem salvar milhões de vidas. Nós apenas precisamos mais experiência do financiamento e da pesquisa a ser dirigida para este micróbio patogénico mortal.

Onde podem os leitores encontrar mais informação?

A Informações adicionais sobre o Cryptococcus pode ser encontrada nos Centros dos E.U. para o Controlo de Enfermidades e a Organização Mundial de Saúde.

Sobre o Professor Adjunto Kirsten NielsenKirsten Nielsen

Após ter recebido seu Ph.D. da Universidade Estadual de North Carolina e ter executado estudos cargo-doutorais em Duke University, Kirsten Nielsen juntou-se ao Departamento da Microbiologia e da Imunologia na Universidade de Minnesota em 2007 onde é agora um Professor Associado tenured.

Sua pesquisa interessa o foco na patogénese fungosa, com uma ênfase no Cryptococcus. Especificamente, tem um programa de investigação translational que combine sua experiência patogénese molecular/imunológica básica com a revelação da droga e as experimentações clínicas do tratamento.

Kirsten Nielsen foi nomeada um Erudito de Fulbright em 2015. Como parte desta concessão, está trabalhando actualmente com os colegas na Escola da Química e de Ciências Biológicas Moleculars na Universidade de Queensland.

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