L'étude neuve trouve des approches alternatives aux protéines cibles supportant le cancer, maladie d'Alzheimer

Les médicaments pour traiter le cancer et la maladie d'Alzheimer visent habituellement les sites actifs des molécules de protéine spécifiques supportant la maladie. Protéines traditionnelles de vues du design de médicament en tant qu'objectifs à trois dimensions rigides avec les sites actifs se composant des « poches » surface-accessibles avec une structure spécifique et bien définie. Le modèle traditionnel de médicament concerne trouver des petites molécules des formes qui s'insèrent particulièrement dans cette poche. Une étude neuve d'université des chercheuses de Notre Dame propose qu'il y ait des approches alternatives à viser ces protéines, une conclusion significative pour de futures applications cliniques.

Les « protéines sont « les dispositifs de taille d'un nanomètre » codés par notre ADN, » Jeffrey Peng, professeur agrégé de chimie et de biochimies et auteur important de l'étude, a dit. Selon leurs séquences, Peng a dit, les protéines se plient dans des formes en trois dimensions variées capables d'effectuer des fonctionnements distincts. « Ces fonctionnements concernent souvent gripper à une autre molécule de protéine pour tourner les signes essentiels mise en marche/arrêt de cellules, comme ceux qui règlent le cycle cellulaire. Normalement ces interactions sont aux termes de règlement strict. La déréglementation de ces interactions peut mener à la signalisation hyperactive. Si ces signes influencent le cycle cellulaire, le résultat final peut être cancer ou maladie d'Alzheimer. »

Cette réalisation est une incitation principale pour le modèle des molécules de médicament qui grippent les protéines spécifiques, bloquant ou empêchant de ce fait leurs interactions naturelles, qui peuvent être dans la vitesse surmultipliée. Le procédé de modèle traditionnel de médicament suppose type que les formes de protéine sont statiques. Mais la tradition s'avère limiter trop.

Les « protéines de signalisation, de ce type ayant trait au cancer et à la maladie d'Alzheimer, ont des architectures dynamiques et sont tout à fait flexibles, » Peng a dit. De « les formes ces protéines peuvent morph lors de gripper. La prévision quelles parties de la protéine sont essentielles pour le grippement de détail devient plus provocante. »

La compréhension comment ces protéines plus flexibles grippent leurs objectifs conteste la biophysique fondamentale et la pharmacothérapie visée. Peng avait relevé ce défi par des études de Pin1, une protéine flexible de signalisation importante pour le cancer et la recherche de maladie d'Alzheimer.

« Il y a de preuve récente proposant que les gens plus prédisposés de certains cancers soient moins pour développer la maladie d'Alzheimer, et vice versa, » Peng a dit. « Ceci semble raisonnable vu que les deux maladies dépendent des signes pilotés par Pin1 agissant l'un sur l'autre avec d'autres protéines. »

Pin1 se compose de deux éléments ou domaines globulaires flexible joints.

« Il tri de comme des lacets d'une deux-bille, avec les deux billes correspondant à deux domaines qui remplissent des fonctionnements distincts pourtant complémentaires, » Peng a dit.

Les études précédentes ont indiqué que les domaines de Pin1 deux communiquent les uns avec les autres afin de gripper ses objectifs. Mais comment ?

« Ce qui est été manquant - et ce qui est essentiel pour le modèle de médicament - est une explication niveau atomique pour la transmission à longue portée entre les deux domaines, » Peng a dit.

Un mystère relatif a été comment Pin1 grippe ses protéines cibles, qui ont type les accepteurs Pin1 multiples dans « des régions intrinsèquement désordonnées hautement dynamiques. » Ces régions désordonnées contestent « structure l'orthodoxie détermine fonctionnement ». Pourtant elles sont de plus en plus identifiées en tant qu'éléments fonctionnels, figurant en évidence en protéines liées au cancer. Ainsi une deuxième question, comment Pin1 a-t-il été agit-il l'un sur l'autre avec ces sites désordonnés ?

Utilisant la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire (NMR) de haut-inducteur, Peng et son groupe proposent des réponses aux deux questions. Il a expliqué avec une métaphore.

« Quand la borne 1 est par lui-même, ses deux domaines, les appellent « A » et « B, « ayez un contact matériel plus grand, » il a dit. « Le contact amélioré fournit « action formante à la presse » sur « activité catalytique de domaine d'A la ». Mais quand Pin1 rencontre son objectif de domaine de protéine, le domaine de « B » ramène son contact avec le domaine de « A » au grippage sur l'objectif. Ceci relâche le frein (contact d'interdomain), entraînant la plus grande activité du domaine de « A ».

« Cette action formante à la presse de longue distance active la transmission dynamique entre les domaines de Pin1. Et elle pourrait expliquer comment Pin1 peut agir l'un sur l'autre avec les sites multiples d'arrimage dans ces régions désordonnées de protéine. Pin1 a pu gripper au premier site d'arrimage par l'intermédiaire de son domaine de « B », attachant Pin1 en général, et également réduisant le contact d'interdomain, et tournant le domaine de « A » à la « pleine puissance. » Le « domaine d'A, toujours flexible attaché « domaine attaché de B au », pourrait alors « chasser » pour un autre site distinct d'arrimage, et effectue son fonctionnement, qui est d'accélérer les modifications de structure locales dans l'objectif.

La conclusion a de futures implications cliniques significatives.

« Dope habituellement directement l'objectif les sites actifs des protéines, » Peng a dit. « Type, elles sont des inhibiteurs qui bloquent le grippement de l'objectif originel. Mais nos résultats prouvent que les sites en dehors de du site actif - à savoir, les sites du contact d'interdomain - affectent également l'activité Pin1 en changeant sa dynamique de domaine. Ainsi, le site allostérique de ces sites a pu au lieu être visé, par opposition au site actif lui-même. Nous montrons les avenues neuves de l'inhibition, comme dans le traitement du cancer visé empêchant Pin1 hyperactif en cellules cancéreuses. »

Source:

University of Notre Dame