Il nuovo studio trova i metodi alternativi alle proteine bersaglio che sostengono il cancro, morbo di Alzheimer

Le droghe per trattare il cancro ed il morbo di Alzheimer mirano solitamente ai siti attivi delle molecole di proteina specifiche che sostengono la malattia. La progettazione tradizionale della droga osserva le proteine come oggetti 3-D rigidi con i siti attivi che consistono “delle caselle„ superficie-accessibili con una struttura specifica e ben definita. La progettazione tradizionale della droga comprende trovare le piccole molecole con le forme che inseriscono specificamente in questa casella. Un nuovo studio dall'università di ricercatori di Notre Dame suggerisce che ci siano metodi alternativi a mirare a queste proteine, un'individuazione significativa per le applicazioni cliniche future.

“Le proteine sono “le unità nanometro di taglia„ codificate dal nostro DNA,„ Jeffrey Peng, professore associato di chimica e della biochimica e autore principale dello studio, ha detto. Secondo le loro sequenze, Peng ha detto, le proteine profilatura nelle varie forme tridimensionali capaci di espletamento delle funzioni distinte. “Queste funzioni comprendono spesso legare ad un'altra molecola di proteina per girare i segnali cruciali inserita/disinserita delle cellule, come quelle che gestiscono il ciclo cellulare. Quelle interazioni sono normalmente in applicazione del regolamento rigoroso. La liberalizzazione di queste interazioni può piombo alla segnalazione iperattiva. Se questi segnali urtano il ciclo cellulare, il risultato finale può essere cancro o morbo di Alzheimer.„

Questa realizzazione è un incentivo chiave per la progettazione delle molecole della droga che legano le proteine specifiche, quindi bloccanti o inibenti le loro interazioni naturali, che possono essere in overdrive. Il trattamento di progettazione tradizionale della droga presuppone tipicamente che le forme della proteina siano statiche. Ma la tradizione risulta ugualmente limitare.

“Le proteine di segnalazione, come quelle pertinente a cancro ed al morbo di Alzheimer, hanno architetture dinamiche e sono abbastanza flessibili,„ Peng ha detto. “Le forme di queste proteine possono morph sopra l'associazione. La predizione quale parti della proteina sono cruciali per l'associazione specifica diventa sensibilmente più provocatoria.„

La comprensione come queste proteine più flessibili legano i loro obiettivi sfida sia la biofisica di base che la terapia farmacologica mirata a. Peng sta indirizzando questa sfida con gli studi di Pin1, una proteina flessibile di segnalazione importante per sia cancro che la ricerca del morbo di Alzheimer.

“C'è prova recente che suggerisce che la gente più suscettibile di determinati cancri sia meno probabile sviluppare il morbo di Alzheimer e vice versa,„ Peng ha detto. “Questo ha significato poichè entrambe le malattie dipendono dai segnali determinati da Pin1 che interagisce con altre proteine.„

Pin1 consiste di due unità o domini globulari flessibilmente collegati.

“ordinamento come delle Bole di una due-palla, con le due palle che corrispondono a due domini che eseguono le funzioni distinte eppure complementari,„ Peng ha detto.

Gli studi precedenti hanno indicato che i domini di Pin1 due comunicano a vicenda per legare i sui obiettivi. Ma come?

“Che cosa è mancato - e che cosa è essenziale per progettazione della droga - è di una spiegazione livella atomico per la comunicazione a lungo raggio fra i due domini,„ Peng ha detto.

Un mistero relativo è stato come Pin1 lega le sue proteine bersaglio, che hanno tipicamente sedi del legame multiple Pin1 all'interno “delle regioni intrinsecamente disordinate altamente dinamiche.„ Queste regioni disordinate sfidano “struttura determina l'ortodossia di funzione„. Eppure sempre più sono riconosciute come unità funzionali, calcolanti prominente in proteine in relazione con il Cancro. Così una seconda domanda è stato, come Pin1 interagisce con quei siti disordinati?

Facendo uso della spettroscopia a risonanza magnetica nucleare (NMR) del alto-campo, Peng ed il suo gruppo propongono le risposte ad entrambe le domande. Ha spiegato con una metafora.

“Quando il Pin 1 è da sè, i sui due domini, li chiamano “A„ e “B, “abbia maggior contatto fisico,„ ha detto. “Il contatto migliorato fornisce “atto di frenaggio„ sull'attività catalitica del dominio “di A„. Ma quando Pin1 incontra il suo obiettivo del dominio della proteina, il dominio “di B„ riduce il suo contatto con il dominio “di A„ alla gru a benna sull'obiettivo. Ciò rilascia il freno (contatto del interdomain), causante l'attività aumentata del dominio “di A„.

“Questo atto di frenaggio a lungo raggio permette alla comunicazione dinamica fra i domini di Pin1. E potrebbe spiegare come Pin1 può interagire con i siti multipli di aggancio in quelle regioni disordinate della proteina. Pin1 ha potuto legare al primo sito di aggancio via il suo dominio “di B„, legante Pin1 in generale ed anche diminuendo il contatto del interdomain e girando il dominio “di A„ “nella piena potenza.„ “Il dominio di A, ancora legato flessibilmente al dominio rilegato “di B„, potrebbe poi “cercare„ per un altro sito distinto di aggancio ed espleta la sua funzione, che è di accelerare i mutamenti strutturali locali nell'obiettivo.

L'individuazione ha implicazioni cliniche future significative.

“Droga solitamente direttamente l'obiettivo i siti attivi delle proteine,„ Peng ha detto. “Tipicamente, sono inibitori che bloccano l'associazione dell'obiettivo originale. Ma i nostri risultati indicano che i siti fuori del sito attivo - vale a dire, i siti del contatto del interdomain - egualmente pregiudicano l'attività Pin1 cambiando la sua dinamica del dominio. Così, il sito allosteric di questi siti ha potuto invece essere mirato a, rispetto al sito attivo stesso. Mostriamo i nuovi viali di inibizione, quale nella terapia del cancro puntata su inibendo Pin1 iperattivo in cellule tumorali.„

Source:

University of Notre Dame