O estudo novo encontra abordagens alternativas às proteínas do alvo que sustentam o cancro, doença de Alzheimer

As drogas para tratar o cancro e a doença de Alzheimer visam geralmente os locais activos das moléculas de proteína específicas que sustentam a doença. O projecto tradicional da droga vê proteínas como objetos 3-D rígidos com os locais activos que consistem em “bolsos superfície-acessíveis” com uma estrutura específica, bem definida. O projecto tradicional da droga envolve encontrar moléculas pequenas com as formas que cabem especificamente neste bolso. Um estudo novo da universidade de pesquisadores de Notre Dame sugere que haja umas abordagens alternativas a visar estas proteínas, encontrar significativo para as aplicações clínicas futuras.

As “proteínas são “os dispositivos nanômetro-feitos sob medida” codificados por nosso ADN,” Jeffrey Peng, professor adjunto da química e da bioquímica e autor principal do estudo, disse. Segundo suas seqüências, Peng disse, as proteínas dobram-se nas várias formas tridimensionais capazes de realizar funções distintas. “Estas funções envolvem frequentemente ligar a uma outra molécula de proteína para girar sinais cruciais de ligar/desligar da pilha, tais como aquelas que controlam o ciclo de pilha. Normalmente aquelas interacções estão sob o regulamento restrito. A desregulação destas interacções pode conduzir à sinalização hiperativo. Se estes sinais impactam o ciclo de pilha, o resultado final pode ser cancro ou doença de Alzheimer.”

Esta realização é um incentivo chave para o projecto das moléculas da droga que ligam as proteínas específicas, desse modo obstruindo ou inibindo suas interacções naturais, que podem estar na ultrapassagem. O processo de projecto tradicional da droga supor tipicamente que as formas da proteína são estáticas. Mas a tradição despeja limitar demasiado.

Da “as proteínas sinalização, tais como aquelas pertinentes ao cancro e à doença de Alzheimer, têm arquiteturas dinâmicas e são bastante flexíveis,” Peng disse. De “as formas estas proteínas podem morph em cima da ligação. Prever que partes da proteína são cruciais para o emperramento específico torna-se significativamente mais desafiante.”

Compreender como estas proteínas mais flexíveis ligam seus alvos desafia a biofísica básica e o farmacoterapia visado. Peng tem endereçado este desafio com os estudos de Pin1, uma proteína flexível da sinalização importante para o cancro e a pesquisa da doença de Alzheimer.

“Há uma evidência recente que sugere que os povos mais suscetíveis a determinados cancros sejam menos prováveis desenvolver a doença de Alzheimer, e vice-versa,” Peng disse. “Isto faz o sentido dado que ambas as doenças dependem dos sinais conduzidos por Pin1 que interage com outras proteínas.”

Pin1 consiste em dois unidades ou domínios globulares flexìvel ligados.

“Ele meio como bolas de uma dois-bola, com as duas bolas que correspondem a dois domínios que executam funções distintas contudo complementares,” Peng disse.

Os estudos precedentes indicaram que os domínios de Pin1 dois se comunicam um com o otro a fim ligar seus alvos. Mas como?

“O que são faltadas - e o que é essencial para o projecto da droga - é uma explicação do atômico-nível para uma comunicação de longo alcance entre os dois domínios,” Peng disse.

Um mistério relacionado foi como Pin1 liga suas proteínas do alvo, que têm tipicamente os locais Pin1 obrigatórios múltiplos dentro “das regiões intrìnseca desorganizado altamente dinâmicas.” Estas regiões desorganizado desafiam “estrutura determinam a ortodoxia da função”. Contudo são reconhecidos cada vez mais como as unidades funcionais, figurando proeminente em proteínas cancro-relacionadas. Assim uma segunda pergunta foi, como Pin1 interage com aqueles locais desorganizado?

Usando a espectroscopia da ressonância magnética nuclear (NMR) do alto-campo, Peng e seu grupo propor respostas a ambas as perguntas. Explicou com uma metáfora.

“Quando o Pin 1 é por si só, seus dois domínios, chamam-nos “A” e “B, “tenha o maior contacto físico,” disse. “O contacto aumentado fornece “acção de travagem” na actividade catalítica domínio “de A do”. Mas quando Pin1 encontra seu alvo do domínio da proteína, o domínio de “B” reduz seu contacto com o domínio de “A” à garra no alvo. Isto libera o freio (contacto do interdomain), causando a actividade aumentada do domínio de “A”.

“Esta acção de travagem de longo alcance permite uma comunicação dinâmica entre domínios de Pin1. E poderia explicar como Pin1 pode interagir com os locais múltiplos do embarcadouro naquelas regiões desorganizado da proteína. Pin1 podia ligar ao primeiro local do embarcadouro através de seu domínio de “B”, tethering Pin1 no conjunto, e igualmente reduzindo o contacto do interdomain, e girando o domínio de “A” para “o poder pleno.” De “o domínio A, ainda tethered flexìvel domínio encadernado “de B ao”, poderia então “caçar” para um outro local distinto do embarcadouro, e realiza sua função, que é acelerar mudanças estruturais locais no alvo.

Encontrar tem implicações clínicas futuras significativas.

“Droga geralmente directamente o alvo os locais activos das proteínas,” Peng disse. “Tipicamente, são os inibidores que obstruem o emperramento do alvo original. Mas nossos resultados mostram que os locais fora do local activo - a saber, os locais do contacto do interdomain - igualmente afectam a actividade Pin1 mudando sua dinâmica do domínio. Assim, o local allosteric destes locais podia pelo contrário ser visado, ao contrário do local activo próprio. Nós mostramos avenidas novas da inibição, como na terapia do cancro visada inibindo Pin1 hiperativo nas células cancerosas.”

Source:

University of Notre Dame