El nuevo estudio encuentra enfoques alternativos a las proteínas del objetivo que sostienen el cáncer, enfermedad de Alzheimer

Las drogas para tratar el cáncer y la enfermedad de Alzheimer apuntan generalmente los sitios activos de las moléculas de proteína específicas que sostienen la enfermedad. El diseño tradicional de la droga ve las proteínas como objetos tridimensionales rígidos con los sitios activos que consisten en las “cavidades superficie-accesibles” con una estructura específica, bien definida. El diseño tradicional de la droga implica el encontrar de las pequeñas moléculas con las formas que ajustan específicamente en esta cavidad. Un nuevo estudio de la universidad de los investigadores de Notre Dame sugiere que haya enfoques alternativos a apuntar estas proteínas, el encontrar importante para los usos clínicos futuros.

Las “proteínas son “los dispositivos nanómetro-clasificados” codificados por nuestra DNA,” Jeffrey Peng, profesor adjunto de la química y de la bioquímica y autor importante del estudio, dijo. Dependiendo de sus series, Peng dijo, las proteínas doblan en las diversas formas tridimensionales capaces de realizar funciones distintas. “Estas funciones implican a menudo el atar a otra molécula de proteína para girar señales cruciales con./desc. de la célula, tales como ésos que controlan el ciclo celular. Esas acciones recíprocas están normalmente bajo regla estricta. La desregulación de estas acciones recíprocas puede llevar a la transmisión de señales hiperactiva. Si estas señales afectan el ciclo celular, el resultado final puede ser cáncer o enfermedad de Alzheimer.”

Esta realización es un incentivo dominante para el diseño de las moléculas de la droga que atan las proteínas específicas, de tal modo cegando o inhibiendo sus acciones recíprocas naturales, que pueden estar en sobremarcha. El proceso de diseño tradicional de la droga asume típicamente que las formas de la proteína son estáticas. Pero la tradición resulta limitar también.

Las “proteínas de la transmisión de señales, tales como ésas en relación con cáncer y enfermedad de Alzheimer, tienen configuraciones dinámicas y son muy flexibles,” Peng dijo. De “las formas estas proteínas pueden morph sobre atar. Predecir qué partes de la proteína son cruciales para el atascamiento específico llega a ser más desafiador.”

La comprensión de cómo estas proteínas más flexibles atan sus objetivos desafía la biofísica básica y la medicación apuntada. Peng ha estado dirigiendo este reto con estudios de Pin1, una proteína flexible de la transmisión de señales importante para el cáncer y la investigación de la enfermedad de Alzheimer.

“Hay pruebas recientes que sugieren que la gente más susceptible a ciertos cánceres es menos probable desarrollar la enfermedad de Alzheimer, y vice versa,” Peng dijo. “Esto tiene sentido dado que ambas enfermedades dependen de las señales impulsadas por Pin1 que obra recíprocamente con otras proteínas.”

Pin1 consiste en dos unidades o dominios globulares fexiblemente conectados.

“Él clase como de boleadoras de una dos-bola, con las dos bolas correspondiente a dos dominios que realizan funciones distintas con todo complementarias,” Peng dijo.

Los estudios anteriores indicaron que los dominios de Pin1 dos comunican con uno a para atar sus objetivos. ¿Pero cómo?

Se falta “cuál - y cuál es esencial para el diseño de la droga - es una explicación del atómico-nivel para la comunicación de largo alcance entre los dos dominios,” Peng dijo.

Un misterio relacionado ha sido cómo Pin1 ata sus proteínas del objetivo, que tienen típicamente puntos de enlace múltiples Pin1 dentro “de regiones intrínseco desordenadas altamente dinámicas.” Estas regiones desordenadas desafían “estructura determinan la ortodoxia de la función”. Con todo se reconocen cada vez más como unidades funcionales, figurando prominente en proteínas cáncer-relacionadas. ¿Una segunda pregunta ha estado tan, cómo Pin1 obra recíprocamente con esos sitios desordenados?

Usando la espectroscopia de resonancia magnética nuclear (NMR) del alto-campo, Peng y su grupo proponen respuestas a ambas preguntas. Él explicó con una metáfora.

“Cuando el Pin 1 está en sí mismo, sus dos dominios, los llaman “A” y “B, “tenga mayor contacto físico,” él dijo. “El contacto aumentado ofrece “acción de frenado” en “actividad catalítica del dominio de A la”. Pero cuando Pin1 encuentra su objetivo del dominio de la proteína, el dominio de “B” reduce su contacto con el dominio de “A” al gancho agarrador sobre el objetivo. Esto libera el freno (contacto del interdomain), causando la actividad creciente del dominio de “A”.

“Esta acción de frenado de largo alcance habilita la comunicación dinámica entre los dominios de Pin1. Y podría explicar cómo Pin1 puede obrar recíprocamente con los sitios múltiples del muelle en esas regiones desordenadas de la proteína. Pin1 podía atar al primer sitio del muelle vía su dominio de “B”, atando Pin1 en conjunto, y también reduciendo el contacto del interdomain, y girando el dominio de “A” a los “plenos poderes.” El “dominio de A, aún atado fexiblemente “dominio encuadernado de B al”, podría entonces “cazar” para otro sitio distinto del muelle, y realiza su función, que es acelerar cambios estructurales locales en el objetivo.

El encontrar tiene implicaciones clínicas futuras importantes.

“Droga generalmente directamente el objetivo los sitios activos de proteínas,” Peng dijo. “Típicamente, son los inhibidores que ciegan el atascamiento del objetivo original. Pero nuestros resultados muestran que los sitios fuera del sitio activo - a saber, los sitios del contacto del interdomain - también afectan a la actividad Pin1 cambiando su dinámica del dominio. Así pues, el sitio alostérico de estos sitios se podía en lugar de otro apuntar, en comparación con el sitio activo sí mismo. Mostramos nuevas avenidas de la inhibición, por ejemplo en la terapia del cáncer dirigida inhibiendo Pin1 hiperactivo en células cancerosas.”

Source:

University of Notre Dame