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Destravando o primeiro gene para causar o otosclerosis: uma entrevista com Dr. Ralph Holme

Dr. Ralph HolmeTHOUGHT LEADERS SERIES...insight from the world’s leading experts

Por favor pode você dar uma breve vista geral do otosclerosis? Quanto foi sabido previamente sobre a maneira que a circunstância pode ser herdada?

O Otosclerosis é uma causa comum da perda da audição, particularmente entre adultos novos. Começa normalmente em seu 20s ou 30s e afectam aproximadamente 1 em 200 cem povos. No Reino Unido, aproximadamente 300.000 povos são afectados pela circunstância.

O Otosclerosis afecta os ossos pequenos na orelha média. Mais especificamente, afecta o estribo, que é realmente o osso o menor no corpo.

fácil editar a ilustração do vector do diagrama da anatomia da orelha

snapgalleria do ©/Shutterstock.com

Normalmente, este a orelha média desossa o jogo um papel realmente importante em conduzir vibrações sadias do tímpano à orelha interna. No otosclerosis, um crescimento ósseo torna-se no estribo que causas ele a se tornar fixo. Então não pode vibrar, assim que as vibrações sadias podem já não passar na orelha interna.

Nós sabemos que o otosclerosis pode ser herdado e aproximadamente em um quarto dos casos, há uns antecedentes familiares fortes.

Os pesquisadores têm sabido por muito tempo que há um componente genético. Até que a publicação da pesquisa que nós financiamos, nós não teve nenhuma ideia da identidade dos genes reais envolvidos, assim que nossa pesquisa foi importante porque identifica o primeiro gene que pode causar este formulário condutor da perda da audição.

Que os cientistas no instituto da orelha no University College Londres mostraram recentemente a propósito do gene SERPINF1?

Estão realmente interessados na tentativa identificar que genes causam esta circunstância. Estudaram dez povos de quatro famílias diferentes que tinham herdado o otosclerosis.

Usaram o exome inteiro que arranja em seqüência, que é onde você arranja em seqüência todas as peças da codificação do genoma, assim as partes do genoma que codificam proteínas. Arranjaram em seqüência o exome inteiro destes dez povos.

Procuraram então mudanças na seqüência do ADN que correlacionou com o otosclerosis, que as reduziu para baixo a nove genes possíveis. Então, olharam outros 53 povos com uma história do otosclerosis herdado, que o reduzisse para baixo mesmo mais adicional, a SERPINF1. Com este processo de filtração, aquele é o gene que encontraram.

Foram sobre identificar seis mudanças diferentes ao gene que pode causar o otosclerosis. No estudo, podiam realmente igualmente recolher o estribo dos pacientes porque, frequentemente, aquele é removido como parte do tratamento. Analisando estes ossos podiam igualmente mostrar que SERPINF1 estêve ligado e expressado no estribo. Igualmente mostraram que as mutações reduziram o nível de expressão do gene. Isto é toda consistente com o SERPINF1 que causa o otosclerosis.

Que este gene revela sobre os processos biológicos envolvidos na revelação do otosclerosis?

SERPINF1 codifica uma proteína chamada o factor epitélio-derivado pigmento (PEDF), que é um inibidor do peptidase do serpin. Sabe-se para ligar ao colagénio. Nós igualmente sabemos que envolveu no crescimento do osso e no reparo do osso.

Interessante, o mesmo gene pode causar a doença do osso frágil. As mutações são diferentes, mas ocorrem no mesmo gene. Há uma boa relação para desossar processos do crescimento e eu penso que o gene nos dá definida um indício e uma maneira dentro a desenvolver tratamentos novos para o otosclerosis.

A pesquisa igualmente encontrou que, mesmo nos povos que não têm mutações neste gene, sua expressão está regulada ainda para baixo quando estão com o otosclerosis.

O gene parece ser parte de um caminho que poderia ser comum a uma grande proporção de casos do otosclerosis, que lhe fizesse um alvo muito atractivo. Uma terapia que visasse este gene não poderia somente ajudá-lo os povos que estão com realmente o otosclerosis devido às mutações em SERPINF1, mas pôde igualmente ajudar aqueles que não fazem, porque parece ser parte de um mecanismo comum.

Quantas mudanças diferentes em SERPINF1 você identificou que pode causar a circunstância?

Identificaram seis mutações diferentes. Todas estas mutações reduzem finalmente a quantidade desta proteína no estribo. Interessante, há duas versões de SERPINF1; um formulário longo com oito exons e um formulário mais curto, que tenha apenas quatro exons. Esse formulário mais curto é encontrado mais comumente no estribo. É talvez uma versão orelha-mais específica do gene.

Interessante, três das mutações encontraram que o otosclerosis da causa estêve encontrado para afectar a versão mais curto de SERPINF1, que pôde explicar porque não todos que tem otosclerosis tem a doença do osso frágil que é associada igualmente com este gene. Pôde-se apenas ser que o formulário mais curto do gene é mais relevante à audição.

Seqüência do ADN

Há provável estar mais genes que causam este formulário comum da surdez?

Definida. É duro conhecer quanto mais lá são. Dentro do estudo que nós financiamos, olharam 57 indivíduos e as mutações em SERPINF1 esclareceram 10% do otosclerosis herdado nessa população pequena. Claramente, há outros genes envolvidos.

Nós estamos financiando realmente um outro estudo no instituto da orelha para olhar uns 57 exemplos mais adicionais do otosclerosis, para tentar identificar mais genes. Será realmente interessante encontrar se estão em caminhos biológicos completamente diferentes ou no mesmo caminho.

Se estão no mesmo caminho, a seguir talvez dá-nos mais esperança que um único tratamento pode ser desenvolvido para ajudar uma vasta gama de povos. Se os começos do estudo a sugerir lá são lotes de caminhos biológicos diferentes, a seguir nós precisaremos provavelmente mais de um tratamento.

Como o otosclerosis é tratado actualmente e você pensa esta pesquisa poderia conduzir à revelação de tratamentos da droga para impedir o crescimento anormal do osso no estribo?

Nosso objectivo último em financiar esta pesquisa é, obviamente, para desenvolver tratamentos tão necessários para os povos que obtiveram a perda da audição.

No momento em que, a única maneira que a circunstância pode ser tratada é qualquer uma dando as próteses auditivas dos povos, que podem ajudar a melhorar a audição ou, se obtem realmente ruim, executando a cirurgia para remover o estribo danificado. Frequentemente, isso é substituído com um dispositivo protético, mas a taxa de êxito varia.

Tipicamente, você pôde obter a uns 20 a melhoria do DB em aproximadamente 80% dos pacientes. Conseqüentemente, embora haja alguns tratamentos, não são ideais e nós precisamos definida melhor.

Compreender os processos biológicos envolvidos joga a porta largamente aberta a poder desenvolver tratamentos da droga para intervir e obstruir estes processos que estão indo mal. Identificar este primeiro otosclerosis que causa o gene é a primeira etapa.

A orelha média é igualmente uma parte atractiva do corpo para entregar drogas porque é bastante acessível; é fácil injectar drogas através do tímpano. É igualmente um órgão relativamente independente, assim que nós poderíamos entregar drogas localmente e não temos que preocupar-se demasiado sobre efeitos secundários em outras partes do corpo.

Que pesquisa mais adicional é necessário compreender a genética do otosclerosis?

Nós precisamos urgente de encontrar os outros genes que estão jogando um papel. Nós sabemos definida que há mais lá fora. Nós estamos financiando mais pesquisa usando exactamente as mesmas técnicas para identificar estes.

Nós igualmente precisamos agora de tornar-se e os modelos animais do estudo do otosclerosis para compreender realmente como as mudanças em SERPINF1 causam o otosclerosis. Nós precisamos de encontrar o que estão acontecendo realmente e o que nós precisamos os tratamentos futuros da droga de fazer.

Em que maneiras faz a acção na esperança da perda da audição melhorar a pesquisa da perda da audição que move-se para a frente?

A pesquisa na perda da audição é incredibly importante, mas negligenciou. Há 11 milhões de pessoas no Reino Unido que tem a perda da audição, está mais relativo à idade. Nós conhecemos aquele em 2035, lá seremos 15,6 milhões de pessoas com perda da audição.

A perda da audição pode realmente afectar as vidas do pessoa, fazendo com que sintam eliminadas e isoladas. É uma condição realmente negligenciada e invisível. Os tratamentos para ele são limitados igualmente realmente.

No momento em que nós temos próteses auditivas e implantes cocleários. Nós recomendamos definida povos utilizamos esta tecnologia, mas são realmente apenas um emplastro pegajoso sobre o problema. O que nós queremos realmente fazer é conduzir a pesquisa dianteira de modo que no futuro haja uns tratamentos para impedir realmente a progressão da perda da audição, assim como os tratamentos para reparar as causas origem da perda da audição, assim que os povos recebem de volta a audição natural.

Nós somos interessados igualmente realmente no tinnitus - os povos de soada obtêm nas orelhas ou na cabeça quando não há nenhum som óbvio para o causar. Além disso, é realmente comum, mas não há nenhuma cura e nenhum tratamento para fazê-lo partir.

Nós estamos financiando o treinamento dos cientistas de modo que no futuro, nós tenhamos mais cientistas trabalhar em tratamentos para a perda da audição e o tinnitus. Nós estamos financiando a pesquisa da descoberta como a pesquisa que do otosclerosis nós temos falado apenas aproximadamente, para fazer as descobertas que conduzirão aos tratamentos no futuro.

Nós estamos financiando a pesquisa nas células estaminais, que nós pensamos a grande promessa da posse. Nossa pesquisa tem mostrado já que as células estaminais podem reparar dano à orelha e restaurar a audição nos animais e nós estamos financiando agora a pesquisa para desenvolver o cofre forte e as maneiras eficazes de entregar células estaminais na orelha.  Nós igualmente estamos trabalhando para certificar-se de que quando as descobertas são feitas, aquele elas está tomado para a frente pela indústria farmacêutica e transformado realmente em tratamentos.

Nós trabalhamos pròxima com companhias farmacéuticas, para incentivar e apoiar sua participação em tratamentos tornando-se da audição. Nós igualmente financiamos a pesquisa nos estados avançados de revelação, onde a evidência é necessário demonstrar que um tratamento particular é provável trabalhar nos seres humanos.

Este o tipo de projectos de investigação translational aponta progredir tratamentos novos de promessa a um ponto onde atraiam o investimento privado das companhias farmacéuticas. Por exemplo, nós apenas começamos financiar um projecto novo com uma empresa de Biotech chamada PRAGMA em França, para desenvolver uma droga que nós esperássemos diminuíssemos a perda da audição depois da exposição a um ruído alto, que fosse claramente um problema nas forças armadas.

Finalmente nós somos uma caridade. Tudo que nós financiamos, nós aumentamos das doações e nós confiamos 100% na generosidade de nossos suportes. Nós incitamos todos para ajudar-nos a aumentar a consciência de como a pesquisa importante na perda da audição é e a ajudar-nos a apoiar mais pesquisa.

Onde podem os leitores encontrar mais informação?

Sobre o Dr. Ralph HolmeRalph Holme

O Dr. Ralph Holme é cabeça da pesquisa biomedicável na acção sobre a perda da audição. É responsável para o programa de investigação biomedicável da caridade que os alvos para acelerar a descoberta e a revelação de tratamentos médicos novos para impedir, e finalmente cura, surdez e tinnitus. Isto envolve financiar a pesquisa da mundo-classe e o treinamento, funcionamento pròxima com a indústria farmacêutica e a campanha para o investimento aumentado na pesquisa da audição.

Antes de juntar-se a caridade, Ralph era um cientista pos-doctoral no instituto do MRC da pesquisa da audição em Nottingham que investiga a base genética da surdez. Ralph terminou seu PhD na revelação vertebrada do olho em 1998 na unidade da genética humana do MRC em Edimburgo.

April Cashin-Garbutt

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April Cashin-Garbutt

April graduated with a first-class honours degree in Natural Sciences from Pembroke College, University of Cambridge. During her time as Editor-in-Chief, News-Medical (2012-2017), she kickstarted the content production process and helped to grow the website readership to over 60 million visitors per year. Through interviewing global thought leaders in medicine and life sciences, including Nobel laureates, April developed a passion for neuroscience and now works at the Sainsbury Wellcome Centre for Neural Circuits and Behaviour, located within UCL.

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