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Abrir el primer gen para causar la otosclerosis: una entrevista con el Dr. Rafael Holme

Dr. Ralph HolmeTHOUGHT LEADERS SERIES...insight from the world’s leading experts

¿Puede usted dar por favor una reseña abreviada de la otosclerosis? ¿Cuánto era sabida previamente sobre la manera que la condición puede ser heredada?

La otosclerosis es una causa común de la pérdida de oído, determinado entre adultos jovenes. Comienza normalmente en su 20s o 30s y ella afecta a cerca de 1 en 200 cientos personas. En el Reino Unido, la condición afectan a cerca de 300.000 personas.

La otosclerosis afecta a los pequeños huesos en el oído central. Más concretamente, afecta al estribo, que es real el hueso más pequeño de la carrocería.

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snapgalleria/Shutterstock.com del ©

Normalmente, este el oído central deshuesa el juego un papel realmente importante en el conducto de vibraciones sanas del tímpano al oido interno. En otosclerosis, un incremento huesudo se convierte en el estribo que las causas él a llegar a ser fijo. Entonces no puede vibrar, así que las vibraciones sanas pueden pasar no más en el oido interno.

Sabemos que la otosclerosis se puede heredar y en alrededor de un cuarto de casos, hay antecedentes familiares fuertes.

Los investigadores han sabido durante mucho tiempo que hay un componente genético. Hasta que la publicación de la investigación que financiamos, nosotros no tuviera ninguna idea de la identidad de los genes reales implicados, así que nuestra investigación es importante porque determina el primer gen que puede causar esta forma conductora de la pérdida de oído.

¿Qué los científicos en el instituto del oído en la Universidad Londres mostraron recientemente en lo que respecta al gen SERPINF1?

Están realmente interesada en intentar determinar qué genes causan esta condición. Estudiaron a diez personas a partir de cuatro diversas familias que habían heredado la otosclerosis.

Utilizaron el exome entero que ordenaba, que es donde usted ordena todas las piezas de la codificación del genoma, tan las partes del genoma que codifican las proteínas. Ordenaron el exome entero de estas diez personas.

Entonces buscaron cambios en la serie de la DNA que correlacionó con la otosclerosis, que los estrechó hacia abajo a nueve genes posibles. Entonces, observaban a otras 53 personas con una historia de la otosclerosis heredada, que la estrechó hacia abajo incluso más futura, a SERPINF1. Con este procedimiento de filtrado, ése es el gen que encontraron.

Han continuado determinar seis diversos cambios al gen que puede causar la otosclerosis. En el estudio, podían real también cerco el estribo de los pacientes porque, a menudo, eso se quita como parte del tratamiento. Analizando estos huesos podían también mostrar que SERPINF1 fue encendido y expresado en el estribo. También mostraron que las mutaciones redujeron el nivel de expresión del gen. Esto es todo constante con SERPINF1 que causa la otosclerosis.

¿Qué este gen revela sobre los procesos biológicos implicados en el revelado de la otosclerosis?

SERPINF1 codifica una proteína llamada el factor epitelio-derivado pigmento (PEDF), que es un inhibidor de la peptidasa del serpin. Se sabe para atar al colágeno. También sabemos que ha implicado en incremento del hueso y la reparación del hueso.

Interesante, el mismo gen puede causar enfermedad del hueso quebradizo. Las mutaciones son diferentes, pero ocurren en el mismo gen. Hay un buen eslabón para deshuesar procesos del incremento y pienso que el gen definitivamente nos da una pista y una manera hacia adentro a desarrollar los nuevos tratamientos para la otosclerosis.

La investigación también ha encontrado que, incluso en la gente que no tiene mutaciones en este gen, su expresión todavía hacia abajo está regulada cuando tienen otosclerosis.

El gen parece ser parte de un camino que podría ser común a una proporción grande de casos de la otosclerosis, que le hace un objetivo muy atractivo. Una terapia que apunta este gen podría no sólo ayudar la gente que tiene real otosclerosis debido a mutaciones en SERPINF1, solamente le pudo también ayudar a los que no lo hacen, porque parece ser parte de un mecanismo común.

¿Cuántos diversos cambios en SERPINF1 usted determinó que puede causar la condición?

Han determinado seis diversas mutaciones. Todas estas mutaciones reducen final la cantidad de esta proteína en el estribo. Interesante, hay dos versiones de SERPINF1; una forma larga con ocho exones y una forma más corta, que tiene apenas cuatro exones. Esa forma más corta se encuentra generalmente en el estribo. Es quizás una versión oído-más específica del gen.

Interesante, tres de las mutaciones encontraron que la otosclerosis de la causa fue encontrada para afectar a la versión más corta de SERPINF1, que pudo explicar porqué no todo el mundo que tiene otosclerosis tiene la enfermedad del hueso quebradizo que también se asocia a este gen. Puede ser que apenas sea que la forma más corta del gen es más relevante a la audición.

Serie de la DNA

¿Hay probable ser más genes que causan esta forma común de la sordera?

Definitivamente. Es duro conocer cuántos más allí son. Dentro del estudio que financiamos, observaban a 57 individuos y las mutaciones en SERPINF1 explicaron el 10% de la otosclerosis heredada en esa pequeña población. Sin obstrucción, hay otros genes implicados.

Estamos financiando real otro estudio en el instituto del oído para observar 57 casos más de la otosclerosis, para intentar determinar más genes. Será realmente interesante descubrir si están en caminos biológicos totalmente diversos o en el mismo camino.

Si están en el mismo camino, después quizás nos da más esperanza que un único tratamiento se puede desarrollar para ayudar a una amplia gama de personas. Si el comienzo del estudio a sugerir allí es lotes de diversos caminos biológicos, después necesitaremos probablemente más de un tratamiento.

¿Cómo la otosclerosis se trata actualmente y usted piensa esta investigación podría llevar al revelado de los tratamientos de la droga para prevenir incremento anormal del hueso en el estribo?

Nuestro objetivo último en el financiamiento de esta investigación es, obviamente, para desarrollar los tratamientos muy necesarios para la gente que tiene pérdida de oído.

En el momento que, la única manera que la condición puede ser tratada es cualquiera dando los audífonos de la gente, que pueden ayudar a perfeccionar la audiencia o, si consigue realmente malo, realizando cirugía para quitar el estribo dañado. A menudo, eso se reemplaza por un dispositivo prostético, pero el índice de éxito varía.

Típicamente, usted puede ser que consiga a 20 la mejoría de la polarización del revelador en el cerca de 80% de pacientes. Por lo tanto, aunque haya algunos tratamientos, no son ideal y necesitamos definitivamente mejor unos.

La comprensión de los procesos biológicos implicados lanza la puerta abierta de par en par a poder desarrollar tratamientos de la droga para intervenir y para cegar estos procesos que estén saliendo mal. Determinar esta primera otosclerosis que causa el gen es el primer paso.

El oído central es también una parte atractiva de la carrocería para entregar las drogas porque es muy accesible; es fácil inyectar las drogas a través del tímpano. Es también un órgano relativamente independiente, así que podríamos entregar las drogas localmente y no tuvimos que preocuparse demasiado de efectos secundarios en otras partes de la carrocería.

¿Qué otra investigación es necesaria entender la genética de la otosclerosis?

Necesitamos urgente encontrar los otros genes que están desempeñando un papel. Sabemos definitivamente que hay más ahí fuera. Estamos financiando más investigación usando exactamente las mismas técnicas para determinar éstos.

También ahora necesitamos convertirnos y los modelos animales del estudio de la otosclerosis para entender realmente cómo los cambios en SERPINF1 causan la otosclerosis. Necesitamos descubrir qué está continuando real y qué necesitamos los tratamientos futuros de la droga hacer.

¿De qué maneras hace la acción en esperanza de la pérdida de oído de perfeccionar la investigación de la pérdida de oído que se mueve adelante?

La investigación en pérdida de oído es increíblemente importante, pero ha descuidado. Hay 11 millones de personas de en el Reino Unido que tienen pérdida de oído, es más relativo a la edad. Conocemos eso en 2035, allí seremos 15,6 millones de personas de con pérdida de oído.

La pérdida de oído puede afectar realmente a las vidas de la gente, haciéndolas aserrar al hilo cortadas y aisladas. Es una condición realmente descuidada e invisible. Los tratamientos para él también se limitan realmente.

En el momento que tenemos audífonos y implantes cocleares. Recomendamos definitivamente a gente hacemos uso de esta tecnología, pero son realmente apenas un yeso pegajoso sobre el problema. Qué queremos realmente hacer es impulsar la investigación delantera de modo que en el futuro haya tratamientos para prevenir real la progresión de la pérdida de oído, así como tratamientos para reparar las causas originales de la pérdida de oído, así que la gente consigue detrás la audiencia natural.

También estamos interesados realmente en zumbido - la gente de oscilación consigue en los oídos o la culata de cilindro cuando no hay sonido obvio para causarlo. Una vez más es realmente común, pero no hay vulcanización y ningún tratamiento para hacer que sale.

Estamos financiando el entrenamiento de científicos de modo que en el futuro, tengamos más científicos el trabajar en los tratamientos para la pérdida de oído y el zumbido. Estamos financiando la investigación de la ruptura como la investigación de la otosclerosis que acabamos de hablar, para hacer los descubrimientos que llevarán a los tratamientos en el futuro.

Estamos financiando la investigación en las células madres, que pensamos gran promesa del asimiento. Nuestra investigación ha mostrado ya que las células madres pueden reparar daño al oído y restablecer la audiencia en animales y ahora estamos financiando la investigación para desarrollar la caja fuerte y modos eficaces de entregar a las células madres en el oído.  También estamos trabajando para asegurarnos de que cuando se hacen los descubrimientos, eso ellos es tomada adelante por la industria farmacéutica y girada real en tratamientos.

Trabajamos de cerca con las compañías farmacéuticas, para animar y para soportar su implicación en tratamientos de la audiencia que se convierten. También financiamos la investigación en los estados avanzados de revelado, donde están necesarias las pruebas demostrar que un tratamiento determinado es probable trabajar en seres humanos.

Este la clase de proyectos de investigación de translación apunta progresar los nuevos tratamientos prometedores a un punto donde atraen la inversión privada de las compañías farmacéuticas. Por ejemplo, acabamos de comenzar a financiar un nuevo proyecto con una compañía de Biotech llamada PRAGMA en Francia, para desarrollar una droga que esperemos aminoremos pérdida de oído después de la exposición a un fuerte ruido, que es sin obstrucción un problema en los militares.

Finalmente somos una caridad. Todo que financiamos, aumentamos de donaciones y confiamos 100% en la generosidad de nuestros partidarios. Impulsamos todo el mundo para ayudarnos a aumentar la percatación de cómo es la investigación importante en pérdida de oído y a ayudarnos a soportar más investigación.

¿Dónde pueden los programas de lectura encontrar más información?

Sobre el Dr. Rafael HolmeRafael Holme

El Dr. Rafael Holme es jefe de la investigación biomédica en la acción sobre pérdida de oído. Él es responsable del programa de la investigación biomédico de la caridad que los objetivos para acelerar el descubrimiento y el revelado de nuevos tratamientos médicos para prevenir, y final vulcanización, sordera y zumbido. Esto implica el financiar de la investigación y del entrenamiento de calidad mundial, funcionamiento de cerca con la industria farmacéutica y hacer campaña para la inversión creciente en la investigación de la audiencia.

Antes de ensamblar la caridad, Rafael era científico postdoctoral en el instituto del MRC de la investigación de la audiencia en Nottingham que investigaba la base genética de la sordera. Rafael terminó su doctorado en el revelado vertebrado del aro en 1998 en la unidad de la genética humana del MRC en Edimburgo.

April Cashin-Garbutt

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April Cashin-Garbutt

April graduated with a first-class honours degree in Natural Sciences from Pembroke College, University of Cambridge. During her time as Editor-in-Chief, News-Medical (2012-2017), she kickstarted the content production process and helped to grow the website readership to over 60 million visitors per year. Through interviewing global thought leaders in medicine and life sciences, including Nobel laureates, April developed a passion for neuroscience and now works at the Sainsbury Wellcome Centre for Neural Circuits and Behaviour, located within UCL.

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