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Il metabolita della droga orale di DMF per la sclerosi a placche sembra rallentare l'inizio della malattia del Parkinson

Il metabolita di una droga che sta aiutando la sclerosi a placche di battaglia dei pazienti sembra rallentare significativamente l'inizio della malattia del Parkinson, ricercatori dica.

La droga orale, il dimethylfumarate, o DMF ed il sui metabolita, monomethylfumarate, o MMF, entrambi aumentano l'attività di Nrf2, una proteina che le guide proteggono l'organismo dallo sforzo e dall'infiammazione ossidativi, marchi di garanzia di entrambe le malattie, hanno detto il Dott. Bobby Thomas, neuroscenziato nel dipartimento di farmacologia e di tossicologia all'istituto universitario medico della Georgia all'università di Augusta.

Ma il nuovo studio fornisce la prima prova che il metabolita, che è essenzialmente la parte attiva della droga del genitore, più direttamente mira a Nrf2, potenzialmente diminuente gli effetti secondari conosciuti della droga del genitore che comprendono arrossirsi, diarrea, nausea, vomitare, dolore addominale e l'encefalopatia di infezione del cervello, ha detto Thomas, autore corrispondente dello studio nel giornale della neuroscienza.

Specialmente, gli effetti secondari gastrointestinali possono esacerbare già i pazienti di alcuni problemi con l'esperienza di Parkinson, hanno detto il Dott. John Morgan, neurologo, neuroscenziato e specialista della malattia del Parkinson nel dipartimento di MCG della neurologia. Oltre a distruggere i neuroni nella morte di cellule nervose delle cause di Parkinson, all'apprendimento ed al movimento permette che un neurotrasmettitore, la dopamina producono che del cervello nel tratto gastrointestinale e nei problemi relativi quale costipazione severa.

“Nrf2 è un meccanismo che protettivo naturale abbiamo per lo sforzo ossidativo,„ Thomas ha detto. Il fatto che la sclerosi a placche e Parkinson hanno prova in comune di diminuzione dell'attività della via Nrf2 ha generato l'interesse nella droga per Parkinson ed altre malattie neurodegenerative.

DMF era approvato per la sclerosi a placche tre anni fa da Food and Drug Administration. Mentre il suo metabolita MMF non è abbastanza potente quanto la droga del genitore nell'aumento dell'attività Nrf2, il nuovo studio indica che il suo atto è sufficiente per rallentare drammaticamente la perdita di neuroni producenti dopamina come pure della droga del genitore, in un modello animale di Parkinson.

Nel loro modello, i mouse dati all'esperienza della neurotossina MPTP una perdita drammatica di neuroni producenti dopamina, perdente circa la metà all'interno di una manciata di giorni e sviluppano rapido i sintomi Parkinson's del tipo di. I pazienti, d'altra parte, sviluppano lentamente i sintomi in molti anni. Prima che cerchino l'assistenza medica, i pazienti possono perdere 30-50 per cento dei loro neuroni dopaminergici, hanno detto Morgan, un co-author di studio. “La presentazione è dopo che la malattia è genere dal portone.„

Per accomodare la cronologia molto compressa nel loro modello e nel fatto che vari dosi quotidiane sono necessari prima che la droga cominciasse lavorare, i ricercatori in primo luogo hanno dato ai mouse la droga o il metabolita il giorno prima che iniziassero la tossina.

i neuroni producenti dopamina sono posizionati in una parte centrale scuro-pigmentata del cervello chiamato il nigra di substantia. Anche in assenza della malattia, preparare la dopamina è un processo stressante per questi neuroni che li rende generalmente più fragili e realmente provoca lo sforzo ossidativo anche in uno scenario sano, Morgan ha detto. Per rendere una situazione difficile lo sforzo ossidativo peggiore e aumentato può fare la sostanza tossica della dopamina ai neuroni, ha detto.

Per aumentare l'attività Nrf2, la droga DMF del genitore egualmente compare ad in primo luogo rende i cattivi argomenti peggiori. DMF aumenta lo sforzo ossidativo vuotando l'antiossidante naturale, glutatione e diminuisce la potenza delle centrali elettriche delle cellule, chiamata mitocondri, limitando la loro capacità di usare ossigeno e glucosio per fare energia che piombo all'attuabilità diminuita delle celle producenti dopamina, Thomas ha detto.

Il metabolita MMF compare a più direttamente attiva Nrf2 e realmente aumenta il glutatione e migliora la funzione mitocondriale, studi della cellula cerebrale indicati. Mentre la droga del genitore infine produce un'più alta attivazione Nrf2, i ricercatori hanno trovato che l'effetto di MMF era sufficiente per fermare la perdita drammatica del neurone nel modello animale.

Sia DMF che MMF hanno rallentato la perdita del neurone ad un livello più normale ed i neuroni che sono sopravvissuto a hanno continuato a preparare la dopamina. L'infiammazione ed i livelli di sforzo ossidativi egualmente sono stati diminuiti significativamente, i ricercatori hanno detto.

Come punto seguente, stanno lavorando verso un test clinico di MMF in pazienti con la malattia del Parkinson precoce. Sebbene il metabolita potrebbe essere formulato facilmente per gli esseri umani, ancora non è stato fatto, note di Thomas.

“Se possiamo catturarli abbastanza presto, forse possiamo rallentare la malattia,„ Morgan ha detto. “Se può contribuire a dare cinque - otto nuovi anni di qualità di vita migliore che sarebbero grandi per i nostri pazienti.„

Gli studi clinici della droga in Parkinson pianificazione nel Regno Unito e gli analoghi supplementari del suo metabolita, che potrebbero essere usati clinicamente e che i ricercatori ritengono infine saranno la migliore opzione per i pazienti, sono in sviluppo.

Lo sforzo ossidativo è un sottoprodotto dell'uso dell'organismo di ossigeno. I radicali liberi, generati tramite uso dell'ossigeno, sono molecole instabili che possono interferire con la funzione usuale delle cellule e sono creduti per contribuire a una vasta gamma di termini da invecchiamento normale al morbo di Alzheimer. Semplicemente dare gli antiossidanti, quale la vitamina E, che funzionano più simile agli organismi saprofagi alla sciarpa sui radicali liberi, non ha funzionato nel combattimento della malattia neurodegenerative, Thomas ha detto. È ottimista che direttamente mirare a Nrf2 sarà efficace almeno nel rallentamento della malattia, ma rimane un'esigenza degli attivatori clinicamente sicuri Nrf2.

L'attività della via Nrf2 tende a diminuire lentamente con l'età. Eserciti i upregulates Nrf2 e Morgan incoraggia regolarmente i suoi pazienti ad essere attivi come possibile. Un piccolo gruppo di pazienti con Parkinson in Europa ha un'attivazione concentrata di Nrf2 che ritarda almeno il loro inizio di malattia. Parkinson tende ad essere diagnosticato in mezzo tardi a 50s ed all'inizio degli anni 60 ed è più comune negli uomini.

Una preoccupazione per cronicamente l'elevamento delle molecole antiossidanti ed antinfiammatorie con le droghe come DMF e MMF sta creando alcuni degli stessi problemi che le droghe immunosopressive date ai pazienti di trapianto di organi creano. La soppressione cronica della risposta immunitaria rende i pazienti più suscettibili degli invasori come i cancri e le infezioni.

Source:

Medical College of Georgia at Augusta University