Les défectuosités dans le flux de liquide céphalo-rachidien peuvent contribuer à la scoliose pendant l'adolescence

Une étude neuve dans les zebrafish propose que le liquide irrégulier traversent la colonne vertébrale portée en circuit par des mutations géniques soit lié à un type de scoliose qui peut affecter des êtres humains pendant l'adolescence. A trouvé chez l'homme et des zebrafish, les dégâts de ces gènes mutés les projections cheveu cheveu cil-minuscules qui rayent le canal rachidien et aident à déménager le liquide - et à mener à une courbure de la colonne vertébrale.

Les chercheurs de l'Université de Princeton et de l'université de Toronto ont constaté que quand ils ont réparé les gènes mutés de cils, ils ont remis le flux de liquide céphalo-rachidien et pourraient empêcher les courbures spinales de se développer. Si traduisible aux êtres humains, l'étude pourrait mener à une approche non-chirurgicale pour traiter la condition connue sous le nom de scoliose idiopathique, qui n'a aucune cause connue et affecte approximativement trois sur chaque 100 adolescents. La recherche était le 10 juin publié par la Science de tourillon.

« C'est le premier signe d'un mécanisme biologique pour la scoliose idiopathique, » a dit Rebecca Burdine, professeur agrégé de biologie moléculaire chez Princeton, et un auteur supérieur de l'étude. « Nous espérons que cette recherche ouvrira des endroits neufs d'instruction pour la façon dont les perturbations au flux de liquide céphalo-rachidien normal peuvent mener à la courbure spinale. »

Le laboratoire de Burdine a entrepris l'étude en collaboration avec une équipe aboutie par Brian supérieur Ciruna auteur, un professeur agrégé de génétique moléculaire à l'université de Toronto et un scientifique supérieur à l'hôpital pour les enfants malades à Toronto.

« Traditionnellement, les théories concernant la biologie derrière la scoliose idiopathique ont tourné autour des défectuosités dans l'os, cartilage ou activité neuromusculaire, » Ciruna a dit. « La constatation que les défectuosités dans le flux de liquide céphalo-rachidien peuvent contribuer à la scoliose est venue comme surprise. Ce n'est pas une théorie qui avait été éteinte là précédemment. »

L'étude est la première pour lier la courbure spinale aux mutations en gènes qui régissent les cils motiles, qui collent à l'extérieur des cellules et effectuent des mouvements comme un fouet synchrones pour pousser le liquide par les canalisations étroites telles que la colonne vertébrale.

Sive noisette, un professeur dans la biologie au Whitehead Institute pour la recherche biomédicale chez Massachusetts Institute of Technology qui n'était pas impliquée dans l'étude, est un expert en matière d'utilisation des zebrafish d'étudier le développement vertébré.

« Cette étude est une étape importante vers l'avant dans la courbure spinale fondamentale de compréhension d'événements, » Sive a dit. « Dans un ensemble d'expériences élégant, les auteurs tirent profit du système en suspens de zebrafish pour définir le ce des cils fonctionnent et peut-être le flux de liquide céphalo-rachidien est exigé pour le développement normal de moelle épinière. »

Les chercheurs dans le laboratoire de Burdine avaient observé que les gènes mutants qui perturbent les courbures spinales de produit de motilité de cils dans les zebrafish comme adultes, bien que le travail n'ait pas été publié. « J'ai présenté ceci trouvant pendant des années, mais n'ai pas eu une voie de lier ce travail à la maladie humaine, » Burdine a dit. La « collaboration avec le groupe de Brian nous a aidés à effectuer cette tige. »

La recherche précédente par le laboratoire de Ciruna a indiqué que des mutations dans un gène trouvé dans la courbure spinale de protéine de zebrafish et d'êtres humains de causes (ptk7) appelées de la tyrosine kinase-7 au cours d'une période de la croissance rapide qui correspond à l'adolescence dans les zebrafish. Publié dans les transmissions de nature de tourillon en 2014, les découvertes, proposées que les poissons de mutant pourraient servir de modèle à étudier la condition. Les chercheurs ont su que le gène ptk7 joue un rôle en cellules de aide l'orient dans le sens correct pendant le développement embryonnaire, mais ils n'ont pas su qu'il a également régi la formation des cils motiles.

Pour explorer comment les mutations ptk7 mènent à la courbure de colonne vertébrale dans les zebrafish, Curtis Boswell, un étudiant de troisième cycle à l'université de Toronto, a examiné les cerveaux et les moelles épinières de poissons avec ptk7 muté. Dans les régions du cerveau connues sous le nom de ventricules, qui se reposent en haut de la moelle épinière, les cils motiles étaient clairsemés et mal formé et les poissons a développé une hydrocéphalie appelée d'état de cerveau-gonflement, qui est associé à une perte de fonctionnement de cils. Utilisant les teintures fluorescentes pour suivre le flux du liquide céphalo-rachidien par les ventricules, les chercheurs ont vu que le flux était irrégulier et plus lent que la normale.

Quand les chercheurs ont introduit une version non-mutée du gène ptk7 particulièrement dans des tissus hébergeant les cils motiles, la hydrocéphalie a disparu, le liquide céphalo-rachidien a commencé à circuler normalement et la colonne vertébrale s'est redressée.

« Nous avons expliqué que si nous pourrions remettre la fonction des gènes dans les tissus ciliés motiles, nous pourrions remettre le flux de liquide céphalo-rachidien, et nous pourrions réellement éviter la scoliose dans ces mutants, » Ciruna a dit.

Les chercheurs ont également vérifié d'autres mutations géniques de motile-cils pour voir s'ils perturbent le flux de liquide céphalo-rachidien et entraînent la courbure de colonne vertébrale. Les crasses de Daniel, un associé post-doctoral de recherches, et Nicholas Morante, un étudiant de troisième cycle, les deux dans le laboratoire de Burdine dans le service de Princeton de la biologie moléculaire, ont étudié quatre telles mutations en gènes ccdc40 appelé, ccdc151, dyx1c1 et c21orf59. Ils ont constaté que chacune des quatre mutations géniques a mené à la courbure de la colonne vertébrale dans les zebrafish.

Les chercheurs ont constaté que les dégâts au fonctionnement motile de cils se produisent et mènent au début de la scoliose pendant l'adolescence pour des zebrafish, une période de croissance rapide. Ils ont tiré profit de la température-sensibilité du gène du mutant c21orf59, qui peut être mise en marche/arrêt commuté en réglant la température. Ils ont maintenu des embryons de zebrafish à 25 degrés Celsius (77 degrés de Fahrenheit), qui coupe la mutation, de sorte que les poissons n'aient pas développé des défectuosités embryonnaires.

Les chercheurs ont alors déménagé des groupes de poissons âgés 19-, 24, 29 - ou 34 jour-vieux à un bidon réglé à 30 degrés Celsius (86 degreees Fahrenheit), qui ont allumé la mutation et ont arrêté l'écoulement de fluide spinal motivé par les cils. Les poissons qui ont été commutés au bidon plus chaud à 19 jours, qui correspond à l'adolescence, ont formé les courbures spinales. Cependant, pêchez qui ont été changés de vitesse au bidon plus chaud aux âges 24 et 29 jours ont respectivement développé des courbures plus douces, et les poissons ont changé de vitesse à l'âge que 34 jours n'ont pas développé des courbures.

« Avec le groupe de Burdine nous avons défini un hublot critique pour les cils motiles fonctionnons et flux de liquide céphalo-rachidien dans le développement normal de colonne vertébrale, » Ciruna a dit. « Cet hublot semble être pas pendant l'embryogenèse et pas dans l'âge adulte, mais particulièrement quand les poissons se développent rapidement, en d'autres termes, adolescence de poissons. »

Supplémentaire, le développement des courbures spinales dans ces poissons adolescents a pu être bloqué en commutant les poissons de nouveau au bidon plus frais. « Ceci fournit l'épreuve-de-principe que le développement des courbures spinales de scoliose idiopathique sévère peut être managé sans manipulation chirurgicale invasive, » les auteurs a écrit dans la Science.

Plusieurs lignes supplémentaires de preuve indiquent des tiges entre les cils motiles dysfonctionnement, perturbation de flux de liquide céphalo-rachidien et scoliose idiopathique, Burdine a dit. Par exemple, les personnes avec la dyskinésie ciliaire primaire, une affection génétique rare qui entraîne des défectuosités dans le mouvement des cils rayant les voies respiratoires, ont un risque élevé pour la scoliose. En outre, la scoliose est répandue chez l'homme avec des conditions telles que les tumeurs qui masquent le flux de liquide céphalo-rachidien.

La prochaine opération sera de comprendre les mécanismes par lesquels a perturbé des causes de flux de liquide céphalo-rachidien la colonne vertébrale pour courber, Burdine a dit.

« Maintenant que nous pouvons étudier la scoliose idiopathique dans les zebrafish, » il a dit, « nous pouvons commencer à recenser les voies moléculaires qui sont impliquées dans la courbure de colonne vertébrale, et si tout va bien, trouvons les objectifs thérapeutiques pour adresser cette condition. »

Source:

Princeton University