I difetti nella quantità di fluido cerebrospinale possono contribuire alla scoliosi durante l'adolescenza

Un nuovo studio in zebrafish suggerisce che il liquido irregolare attraversi la colonna vertebrale procurata dalle mutazioni genetiche sia collegato ad un tipo di scoliosi che può pregiudicare gli esseri umani durante l'adolescenza. Ha trovato in esseri umani e in zebrafish, questi ha subito una mutazione il danno dei geni le proiezioni del tipo di capelli ciglio-minuscole che allineano il canale spinale e contribuiscono a muovere il liquido - ed a piombo ad una curvatura della spina dorsale.

I ricercatori dalla Princeton University e l'università di Toronto hanno trovato che quando hanno riparato i geni mutati delle ciglia, hanno riparato la quantità di fluido cerebrospinale e potrebbero impedire le curve spinali svilupparsi. Se traducibile agli esseri umani, lo studio potrebbe piombo ad un approccio non chirurgico per il trattamento della circostanza conosciuta come la scoliosi idiopatica, che non ha causa conosciuta e pregiudica approssimativamente tre su ogni 100 adolescenti. La ricerca è stata pubblicata il 10 giugno dalla scienza del giornale.

“Questo è il primo suggerimento di un meccanismo biologico per la scoliosi idiopatica,„ ha detto Rebecca Burdine, professore associato di biologia molecolare a Princeton e un autore senior dello studio. “Speriamo che questa ricerca apra le nuove aree dell'indagine quanto a come le rotture a quantità di fluido cerebrospinale normale possono piombo a curvatura spinale.„

Il laboratorio di Burdine ha intrapreso gli studi in collaborazione con un gruppo piombo l'autore da Brian senior Ciruna, un professore associato della genetica molecolare all'università di Toronto e ad uno scienziato senior all'ospedale per i bambini malati a Toronto.

“Tradizionalmente, le teorie per quanto riguarda la biologia dietro la scoliosi idiopatica hanno girato intorno ai difetti nell'osso, cartilagine o attività neuromuscolare,„ Ciruna ha detto. “L'individuazione che i difetti nella quantità di fluido cerebrospinale possono contribuire alla scoliosi ha sorpreso. Non è una teoria che sia stata messa là fuori precedentemente.„

Lo studio è il primo per collegare la curvatura spinale alle mutazioni in geni che governano le ciglia mobili, che attaccano fuori dalle celle e fanno i moti del tipo di frusta sincroni per spingere il liquido attraverso i passaggi stretti quale la colonna vertebrale.

Sive nocciola, un professore nella biologia al Whitehead Institute per la ricerca biomedica a Massachusetts Institute of Technology che non è stata compresa nello studio, è un esperto nell'uso degli zebrafish studiare lo sviluppo vertebrato.

“Questo studio è un passo avanti importante nella curvatura spinale di fondo di comprensione di eventi,„ Sive ha detto. “In una serie di esperimenti elegante, gli autori approfittano del sistema eccezionale di zebrafish per definire il quel ciglia funzionano e la quantità di fluido forse cerebrospinale è richiesta per lo sviluppo normale del midollo spinale.„

I ricercatori nel laboratorio di Burdine avevano osservato che geni mutanti che interrompono le curve spinali dei prodotti di motilità delle ciglia in zebrafish come adulti, sebbene l'opera non fosse stata pubblicata. “Ho presentato questa individuazione per anni, ma non ho avuto un modo collegare questo lavoro alla malattia umana,„ Burdine ha detto. “Collaborare con il gruppo di Brian ci ha aiutati a fare questo collegamento.„

La ricerca precedente dal laboratorio di Ciruna ha rivelato che le mutazioni in un gene trovato in zebrafish ed in esseri umani hanno chiamato le cause della tirosina kinase-7 (ptk7) della proteina curvatura spinale durante il periodo di crescita rapida che corrisponde ad adolescenza in zebrafish. Pubblicato nelle comunicazioni della natura del giornale nel 2014, i risultati, suggeriti che il pesce mutante potrebbe servire da modello per lo studio della circostanza. I ricercatori hanno saputo che il gene ptk7 svolge un ruolo in celle d'aiuto oriente nella direzione corretta durante lo sviluppo embrionale, ma non hanno saputo che egualmente ha governato la formazione di ciglia mobili.

Per esplorare come le mutazioni ptk7 piombo a curvatura della spina dorsale in zebrafish, Curtis Boswell, un dottorando all'università di Toronto, ha esaminato i cervelli ed i midolli spinali del pesce con ptk7 mutato. Nelle regioni del cervello conosciute come i ventricoli, che si siedono alla cima del midollo spinale, le ciglia mobili erano rade e deforme ed il pesce ha sviluppato uno stato del cervello-gonfiamento chiamato idrocefalia, che è associata con perdita di funzione delle ciglia. Facendo uso delle tinture fluorescenti per tenere la carreggiata il flusso di liquido cerebrospinale attraverso i ventricoli, i ricercatori hanno veduto che il flusso era irregolare e più lento del normale.

Quando i ricercatori hanno introdotto una versione non mutata del gene ptk7 specificamente nei tessuti che harboring le ciglia mobili, la idrocefalia è scomparso, il liquido cerebrospinale ha cominciato a scorrere normalmente e la spina dorsale ha raddrizzato.

“Abbiamo dimostrato che se potessimo riparare la funzione del gene nei tessuti ciliati mobili, potremmo riparare la quantità di fluido cerebrospinale e potremmo realmente impedire la scoliosi in questi mutanti,„ Ciruna ha detto.

I ricercatori egualmente hanno verificato altre mutazioni genetiche delle mobile-ciglia per vedere se interrompono la quantità di fluido cerebrospinale e causano la curvatura della spina dorsale. I Grimes di Daniel, un socio di ricerca postdottorale e Nicholas Morante, un dottorando, entrambi nel laboratorio di Burdine nel dipartimento di Princeton di biologia molecolare, hanno studiato quattro tali mutazioni in geni chiamati ccdc40, ccdc151, dyx1c1 e c21orf59. Hanno trovato che tutte e quattro le mutazioni genetiche piombo a curvatura della spina dorsale in zebrafish.

I ricercatori hanno trovato che il danneggiamento della funzione mobile delle ciglia si presenta e piombo all'inizio della scoliosi durante l'adolescenza per gli zebrafish, un periodo di crescita rapida. Hanno approfittato della temperatura-sensibilità del gene del mutante c21orf59, che può essere inserita/disinserita passato gestendo la temperatura. Hanno tenuto gli embrioni di zebrafish a 25 gradi di Celsius (77 gradi di Fahrenheit), che spenge la mutazione, di modo che il pesce non ha sviluppato i difetti embrionali.

I ricercatori poi hanno mosso i gruppi di pesce invecchiati 19-, 24, 29 - o 34 giorno-vecchi ad un carro armato collocato a 30 gradi di Celsius (86 degreees Fahrenheit), che ha acceso la mutazione ed ha fermato dalla la quantità di fluido spinale guidata da ciglia. Il pesce che è stato passato al serbatoio più caldo ai 19 giorni, che corrisponde ad adolescenza, ha formato le curve spinali. Tuttavia, peschi che è stato spostato al serbatoio più caldo alle età 24 e i 29 giorni hanno sviluppato rispettivamente le curve più delicate ed il pesce si è spostato all'età che i 34 giorni non hanno sviluppato le curve.

“Insieme al gruppo di Burdine abbiamo definito una finestra critica per le ciglia mobili funzioniamo e quantità di fluido cerebrospinale nello sviluppo normale della spina dorsale,„ Ciruna ha detto. “Questa finestra sembra essere non durante l'embriogenesi e non nell'età adulta, ma specificamente quando il pesce sta sviluppando rapido, cioè adolescenza del pesce.„

Ulteriormente, lo sviluppo delle curve spinali in questi pesce adolescente ha potuto essere bloccato passando il pesce di nuovo al carro armato più fresco. “Questo fornisce il prova-de-principio che lo sviluppo delle curvature spinali della scoliosi idiopatica severa può essere gestito senza manipolazione chirurgica dilagante,„ gli autori ha scritto nella scienza.

Parecchie righe supplementari di prova indicano i collegamenti fra disfunzione mobile delle ciglia, rottura cerebrospinale di quantità di fluido e scoliosi idiopatica, Burdine ha detto. Per esempio, le persone con discinesia ciliare primaria, una malattia genetica rara che causa i difetti nel movimento delle ciglia che allineano le vie respiratorie, hanno un rischio elevato per la scoliosi. Inoltre, la scoliosi è prevalente in esseri umani con i termini quali i tumori che ostruiscono la quantità di fluido cerebrospinale.

Il punto seguente sarà di capire i meccanismi da cui ha interrotto le cause cerebrospinali di quantità di fluido la spina dorsale per curvare, Burdine ha detto.

“Ora che possiamo studiare la scoliosi idiopatica in zebrafish,„ ha detto, “possiamo cominciare ad identificare le vie molecolari che sono comprese nella curvatura della spina dorsale ed eventualmente, troviamo gli obiettivi terapeutici per indirizzare questa circostanza.„

Source:

Princeton University