Los Defectos en flujo flúido cerebroespinal pueden contribuir a la escoliosis durante adolescencia

Un nuevo estudio en zebrafish sugiere que el líquido irregular atraviese la olumna espinal traída conectado por mutaciones de gen esté conectado a un tipo de escoliosis que pueda afectar a seres humanos durante adolescencia. Encontró en los seres humanos y los zebrafish, éstos transformó daño de los genes el cilio-minúsculo pelo-como las proyecciones que forran el canal espinal y ayudan a mover el líquido - y a llevar a una curvatura de la espina dorsal.

Los Investigadores de la Universidad de Princeton y de la Universidad de Toronto encontraron que cuando repararon los genes transformados de los cilios, restablecieron flujo flúido cerebroespinal y podrían evitar que las curvas espinales se conviertan. Si es traducible a los seres humanos, el estudio podría llevar a una aproximación no-quirúrgica para tratar la condición conocida como escoliosis idiopática, que no tiene ninguna causa sabida y afecta a áspero tres fuera de cada 100 adolescentes. La investigación fue publicada el 10 de junio por la Ciencia del gorrón.

“Ésta es la primera indirecta de un mecanismo biológico para la escoliosis idiopática,” dijo a Rebecca Burdine, profesor adjunto de la biología molecular en Princeton, y autor mayor del estudio. “Esperamos que esta investigación abra nuevas áreas de la pregunta en cuanto a cómo las desorganizaciones al flujo flúido cerebroespinal normal pueden llevar a la curvatura espinal.”

El laboratorio de Burdine conducto el estudio en colaboración con personas llevadas por Brian mayor Ciruna autor, profesor adjunto de la genética molecular en la Universidad de Toronto y científico mayor en el Hospital para los Niños Enfermos en Toronto.

“Tradicionalmente, las teorías con respecto a la biología detrás de la escoliosis idiopática han girado alrededor de defectos en el hueso, cartílago o actividad neuromuscular,” Ciruna dijo. “Encontrar que los defectos en flujo flúido cerebroespinal pueden contribuir a la escoliosis vino como sorpresa. No es una teoría que había sido puesta ahí fuera previamente.”

El estudio es el primer para conectar curvatura espinal a las mutaciones en los genes que regulan los cilios móviles, que adhieren fuera de las células y hacen síncrono látigo-como movimientos para activar el líquido a través de pasajes estrechos tales como la olumna espinal.

Sive Pardo, profesor en biología en el Whitehead Institute para la Investigación Biomédica en Massachusetts Institute of Technology que no estuvo implicada en el estudio, es un experto en el uso de zebrafish de estudiar el revelado vertebrado.

“Este estudio es un paso de progresión importante hacia adelante en curvatura espinal subyacente de comprensión de las acciones,” Sive dijo. “En un conjunto de experimentos elegante, los autores se aprovechan del sistema excepcional de los zebrafish para definir ese los cilios funcionan y el flujo flúido quizás cerebroespinal se requiere para el revelado normal de la médula espinal.”

Los Investigadores en el laboratorio de Burdine habían observado que los genes de mutante que rompen curvas espinales de la producción de la movilidad de los cilios en zebrafish como adultos, aunque el trabajo no hubiera sido publicado. “He presentado esto que encontraba por años, pero no tenía una manera de conectar este trabajo a la enfermedad humana,” Burdine dijo. La “Colaboración con el grupo de Brian nos ayudó a hacer esta conexión.”

La investigación Anterior por el laboratorio de Ciruna reveló que las mutaciones en un gen encontrado en zebrafish y seres humanos llamaron causas de la tirosina kinase-7 (ptk7) de la proteína curvatura espinal durante un período del incremento rápido que corresponde a la adolescencia en zebrafish. Publicado en las Comunicaciones de la Naturaleza del gorrón en 2014, las conclusión, sugeridas que los pescados del mutante podrían servir como modelo para estudiar la condición. Los investigadores sabían que el gen ptk7 desempeña un papel en las células de ayuda Oriente en la dirección correcta durante el revelado embrionario, pero no sabían que también reguló la formación de cilios móviles.

Para explorar cómo las mutaciones ptk7 llevan a la curvatura de la espina dorsal en zebrafish, Curtis Boswell, estudiante de tercer ciclo en la Universidad de Toronto, examinó los cerebros y las médulas espinales de pescados con ptk7 transformado. En las regiones del cerebro conocidas como ventrículos, que se sientan en la cima de la médula espinal, los cilios móviles eran escasos y malformado y los pescados desarrolló una condición de la cerebro-hinchazón llamada la hidrocefalia, que se asocia a la baja de la función de los cilios. Usando los tintes fluorescentes para seguir su trayectoria el flujo del líquido cerebroespinal a través de los ventrículos, los investigadores vieron que el flujo era irregular y más despacio que normal.

Cuando los investigadores introdujeron una versión no-transformada del gen ptk7 específicamente en los tejidos que abrigaban cilios móviles, la hidrocefalia desapareció, el líquido cerebroespinal comenzó a fluir normalmente y la espina dorsal se enderezó.

“Demostramos que si podríamos restablecer la función del gen en los tejidos ciliated móviles, podríamos restablecer flujo flúido cerebroespinal, y podríamos prevenir real escoliosis en estos mutantes,” Ciruna dijo.

Los investigadores también probaron otras mutaciones de gen de los móvil-cilios para ver si rompen flujo flúido cerebroespinal y causan curvatura de la espina dorsal. Los Grimes de Daniel, un socio de investigación postdoctoral, y Nicholas Morante, estudiante de tercer ciclo, ambos en el laboratorio de Burdine en el Departamento de Princeton de la Biología Molecular, estudiaron cuatro tales mutaciones en los genes llamados ccdc40, ccdc151, dyx1c1 y c21orf59. Encontraron que las cuatro mutaciones de gen llevaron a la curvatura de la espina dorsal en zebrafish.

Los investigadores encontraron que el daño a la función móvil de los cilios ocurre y lleva al inicio de la escoliosis durante la adolescencia para los zebrafish, un período del incremento rápido. Se aprovecharon de la temperatura-sensibilidad del gen del mutante c21orf59, que puede ser con./desc. cambiado controlando temperatura. Guardaron embriones de los zebrafish en 25 grados de Celsius (77 grados de Fahrenheit), que apaga la mutación, de modo que los pescados no desarrollaran defectos embrionarios.

Los investigadores entonces movieron grupos de pescados envejecidos 19-, 24-, 29 - o 34 día-viejos a un tanque fijado en 30 grados de Celsius (86 degreees Fahrenheit), que giró la mutación y cortó flujo flúido espinal cilio-impulsado. Los pescados que fueron cambiados al tanque más caliente en 19 días, que corresponde a la adolescencia, formaron curvas espinales. Sin Embargo, pesque que fue desviado al tanque más caliente en las edades 24 y 29 días desarrollaron respectivamente curvas más suaves, y a la edad de 34 años los días desviados los pescados no desarrollaron curvas.

“Así como el grupo de Burdine definimos una ventana crítica para los cilios móviles funcionamos y flujo flúido cerebroespinal en el revelado normal de la espina dorsal,” Ciruna dijo. “Esta ventana aparece estar no durante embriogénesis y no en edad adulta, pero específicamente cuando los pescados están creciendo rápidamente, es decir adolescencia de los pescados.”

Además, el revelado de curvas espinales en estos pescados adolescentes podía ser cegado volviendo los pescados al tanque más fresco. “Esto proporciona a prueba-de-principio que el revelado de las curvaturas espinales de la escoliosis idiopática severa se puede manejar sin la manipulación quirúrgica invasor,” los autores escribió en Ciencia.

Varias líneas adicionales de las pruebas apuntan a las conexiones entre la disfunción móvil de los cilios, desorganización cerebroespinal y escoliosis idiopática, Burdine del flujo flúido dijo. Por ejemplo, los individuos con la discinesia ciliar primaria, un desorden genético raro que cause defectos en el movimiento de los cilios que forran las vías respiratorias, tienen un riesgo elevado para la escoliosis. También, la escoliosis es frecuente en seres humanos con condiciones tales como tumores que obstruyan flujo flúido cerebroespinal.

El paso de progresión siguiente será entender los mecanismos por los cuales rompió causas cerebroespinales del flujo flúido la espina dorsal para curvar, Burdine dijo.

“Ahora que podemos estudiar escoliosis idiopática en zebrafish,” ella dijo, “podemos comenzar a determinar los caminos moleculares que están implicados en curvatura de la espina dorsal, y esperanzadamente, encontramos metas terapéuticas para dirigir esta condición.”

Fuente: Universidad de Princeton

Source:

Princeton University