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Les doses minuscules de médicament d'anti-VIH peuvent être efficaces pour traiter la maladie d'Alzheimer

Pour une voie prometteuse à soigner les patients d'Alzheimer, « orientez ici. » Est ce ce qui l'institut national des normes des chercheurs de la technologie (NIST) a informé des collaborateurs chassant pour les molécules qui, en liant à une enzyme normalement de occurrence, rev vers le haut de la capacité du cerveau pour libérer le cholestérol--une poussée liée aux améliorations de la mémoire et à d'autres avantages dans les études des animaux.

L'objectif indiqué exactement par les scientifiques de NIST est où un médicament approuvé d'anti-VIH -- efavirenz -- loquets à l'enzyme déjà responsable d'environ 80 pour cent de l'élimination de cholestérol de l'esprit humain. Obtenu avec un échange appelé de hydrogène-deutérium de technologie tranchante d'atome-remplacement (HDX), le calendrier de lancement moléculaire montre comment les petites quantités du médicament peuvent donner un coup de pied l'enzyme, CYP46A1 appelé, dans des trains plus élevés.

Avec cette information, une équipe aboutie par Irina Pikuleva d'université occidentale de réserve de cas a maintenant l'article complet derrière le mécanisme du médicament de l'action, preuve principale dans leur proposition de lancer des tests cliniques d'efavirenz comme demande de règlement d'Alzheimer. Fureter analytique cela a exposé la dynamique du lien de cholestérol-disculpation était rapporté dans une édition récente du tourillon de la biochimie.

Les analyses des caractéristiques du HDX du NIST et des expériences de suivi ont aidé à expliquer pourquoi, dans les études des souris, les doses minuscules d'efavirenz ont construit la capacité de cholestérol-démontage de CYP46A1 tandis que de plus grandes doses avaient un effet inhibant.

L'explication : Aux doses inférieures, l'efavirenz grippe à un site sur l'enzyme qui amplifie la perte de cholestérol à un autre emplacement sur l'enzyme, une augmentation activée par des changements de la forme commencée par le médicament. À des doses plus élevées, cependant, les molécules de médicament commencent à concurrencer du cholestérol pour le même site où le cholestérol grippe normalement.

L'effet forme-changeant de l'efavirenz « est un exemple classique d'un principe fondamental de biologie -- la structure détermine le fonctionnement, » Pikuleva a dit. Et l'effet peut être spectaculaire.

Dans des études de souris, le lien d'enzyme-médicament a déclenché une augmentation de 40 pour cent de la perte de cholestérol et le démontage du cerveau. Dans le gens, la poussée est susceptible d'être sensiblement plus élevée, Pikuleva a dit, depuis les jeux d'enzymes par plus grand rôle de disposition dans l'esprit humain que chez la souris.

Les études de au cours des 15 dernières années ont persuadé l'équipe de Pikuleva de poursuivre une stratégie de la demande de règlement d'Alzheimer concentrée sur ratcheting les capacités de cholestérol-disculpation de CYP46A1, une partie d'une famille nombreuse de fer-contenir les enzymes qui influencent fortement comment les procédés de fuselage dope.

Les études par d'autres scientifiques qui ont employé des manipulations génétiques dans des modèles de souris de la maladie d'Alzheimer ont montré que la mise en marche du développement réduit d'activité de CYP46A1 de la plaque, ou des blocs de protéine rapièce de bêtas amyloïdes appelées. Ces d'études améliorations rapportées également de mémoire et d'apprendre. Et, même chez les souris plaque plaque et normales, l'enlèvement accru de cholestérol a eu comme conséquence l'amélioration de mémoire.

Réciproquement, les études de souris ont également trouvé cela supprimer CYP46A1 mené à apprendre des déficits. Se concentrant sur l'efavirenz en tant qu'élément de sa stratégie aux médicaments déjà-approuvés de « repurpose », l'équipe occidentale de cas s'est mise à découvrir comment le médicament stimule l'activité enzymatique. Les simulations de calcul et la modélisation ont proposé plus de 30 emplacements sur l'enzyme où la molécule d'efavirenz pourrait gripper.

Rechercher à vanner en bas des options, Pikuleva s'est tourné vers Kyle Anderson et collègues à l'institut pour la recherche en matière de biosciences et de biotechnologie, un partenariat entre le NIST et l'Université du Maryland.

Dans des analyses de HDX, des protéines sont immergées dans la « eau lourde, » en quel hydrogène normal, contenant un proton unique à son noyau, est remplacé par le deutérium, un type plus rare d'hydrogène dont le noyau retient un proton et le neutron. La protéine et l'eau lourde mélangent l'hydrogène et le deutérium. Comme la protéine échange à l'extérieur l'hydrogène pour un deutérium plus lourd, ses augmentations de masse. Le procédé concerne une suite d'opérations qui comprennent le trempage--ou se verrouillant dans le deutérium dans la protéine--et alors divisant la protéine en éclats électriquement chargés pour l'analyse. Avec un dispositif appelé un spectromètre de masse, des chercheurs peut mesurer la masse de ces éclats pour déterminer à quelle rapidité ces pièces de protéine mélangent l'hydrogène pour le deutérium. Un éclat de protéine qui est en grande partie exposé à l'eau aura un taux de change rapide, mais un éclat qui vient d'un site enterré à l'intérieur de la protéine ou est dissimulé par une molécule grippant à la protéine aura un taux de change plus lent.

La « spectrométrie de masse de HDX ouvre un hublot qui te permet d'examiner dedans sur la façon dont les protéines se comportent dans des conditions physiologique appropriées, » Anderson a expliqué. « Elle fournit les pièces à un puzzle que vous pouvez assembler pour montrer comment leur forme en trois dimensions change au fil du temps. »

Le NIST HDX utilisé par équipe pour comparer et contraster CYP46A1 dans quatre conditions différentes : seulement, avec du cholestérol seulement, avec l'efavirenz seulement, et avec du cholestérol et l'efavirenz. Analyses suivantes des torrents donnants droit des données expérimentales--un procédé comportant de nombreux calculs qu'Anderson a exécuté en triple pour assurer à exactitude--indiqué non seulement où le médicament fixé à l'enzyme mais également comment le site cholestérol-grippant a réglé dans la réaction. Les modifications de structure ont permis à CYP46A1 de gripper des molécules de cholestérol plus fortement que faute de médicament.

Continuant avec une étude suivre une méthode différente, l'équipe de Pikuleva a davantage confirmé le site du grippement d'efavirenz comme déterminé avec HDX. La preuve propose fortement, il a dit, aux doses cents fois plus bas que prescrit pour traiter le VIH, l'efavirenz pourrait être un traitement efficace pour le renouvellement stimulant de cholestérol du cerveau et de ralentir ou d'éviter la maladie d'Alzheimer.

Pikuleva et collègues maintenant recherchent à obtenir le financement pour un test clinique sur des êtres humains pour vérifier les effets des petites doses d'efavirenz.

Source:

National Institute of Standards and Technology (NIST)