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Le dosi minuscole della droga anti-HIV possono essere efficaci per il trattamento del morbo di Alzheimer

Per una via di promessa a curare i pazienti di Alzheimer, “tenda qui.„ Quello è che cosa l'istituto nazionale degli standard dei ricercatori della tecnologia (NIST) ha consigliato i collaboratori che cercano per le molecole che, collegandosi ad un enzima normalmente d'avvenimento, vanno su di giri la capacità del cervello per eliminare il colesterolo--una spinta connessa con i miglioramenti nella memoria ed altri vantaggi negli studi sugli animali.

L'obiettivo segnato dagli scienziati del NIST è dove una droga approvata anti-HIV -- efavirenz -- fermi all'enzima già responsabile di circa 80 per cento dell'eliminazione del colesterolo dal cervello umano. Verificato con una tecnologia di avanguardia della atomo-sostituzione ha chiamato lo scambio di idrogeno-deuterio (HDX), le manifestazioni molecolari della carta stradale come le piccole quantità della droga possono dare dei calci all'enzima, chiamate CYP46A1, nella marcia superiore.

Con questi informazioni, un gruppo piombo da Irina Pikuleva della Case Western Reserve University ora ha la storia completa dietro il meccanismo della droga di atto, prova chiave nella loro proposta lanciare i test clinici di efavirenz come trattamento di un Alzheimer. L'investigazione analitica quello ha esposto la dinamica della connessione di colesterolo-schiarimento è stata riferita in un'edizione recente del giornale della biochimica.

Le analisi dei dati del HDX del NIST e degli esperimenti di proseguimento hanno contribuito a spiegare perché, negli studi dei mouse, le dosi minuscole di efavirenz si sono arrampicate la capacità di colesterolo-rimozione di CYP46A1 mentre le più grandi dosi hanno avute un effetto di inibizione.

La spiegazione: Alle dosi basse, il efavirenz lega ad un sito sull'enzima che amplifica la ripartizione del colesterolo ad un'altra posizione sull'enzima, un aumento permesso a dai cambiamenti nella forma iniziata dalla droga. Alle dosi elevate, tuttavia, le molecole della droga cominciano a competere a colesterolo per lo stesso sito in cui il colesterolo lega normalmente.

L'effetto forma-cambiante di efavirenz “è un esempio classico di un principio di base di biologia -- la struttura determina la funzione,„ Pikuleva ha detto. E l'effetto può essere drammatico.

Negli studi del mouse, la connessione della enzima-droga ha avviato un aumento di 40 per cento nella ripartizione del colesterolo e la rimozione dal cervello. In il gente, la spinta è probabile essere significativamente più alta, Pikuleva ha detto, dai giochi degli enzimi un il più grande ruolo di disposizione nel cervello umano che nel mouse.

Gli studi in questi ultimi su 15 anni hanno persuaso il gruppo di Pikuleva a perseguire la strategia del trattamento di un Alzheimer messa a fuoco sull'arponare le capacità di CYP46A1, parte di colesterolo-schiarimento di una famiglia numerosa di ferro-contenere gli enzimi che influenzano forte come i trattamenti di organismo droga.

Gli studi da altri scienziati che hanno utilizzato le manipolazioni genetiche nei modelli del mouse del morbo di Alzheimer hanno indicato che a gomito sull'attività di CYP46A1 ha diminuito lo sviluppo di placca, o mucchi di proteina collega i beta amiloidi chiamati. Questi studi egualmente hanno riferito i miglioramenti nella memoria e nell'apprendimento. E, anche in mouse senza placca e normali, la rimozione aumentata del colesterolo ha provocato il miglioramento di memoria.

Per contro, gli studi del mouse egualmente hanno scoperto che quello sopprime CYP46A1 piombo ad imparare le carenze. Mettendo a fuoco sul efavirenz come componente della sua strategia alle droghe già-approvate “del repurpose„, il gruppo occidentale di caso ha precisato per scoprire come la droga stimola l'attività dell'enzima. Le simulazioni di calcolo e modellare hanno suggerito più di 30 posizioni sull'enzima dove la molecola del efavirenz potrebbe legare.

La ricerca spulare giù le opzioni, Pikuleva si è girata verso Kyle Anderson e colleghi all'istituto per ricerca in biotecnologia ed in scienze biologiche, un'associazione fra il NIST e l'università del Maryland.

Nelle analisi di HDX, le proteine sono immerse in “acqua pesante,„ in quale idrogeno normale, contenente un singolo protone nel suo nucleo, è sostituito dal deuterio, un tipo più raro di idrogeno di cui il nucleo tiene sia un protone che il neutrone. La proteina e l'acqua pesante scambiano l'idrogeno ed il deuterio. Come la proteina operazione swap fuori l'idrogeno per il deuterio più pesante, i sui aumenti di massa. Il trattamento comprende una serie di punti che comprendono l'estinzione--o chiudendo nel deuterio nella proteina--e poi rompendo la proteina nei frammenti elettricamente fatti pagare per analisi. Con un'unità chiamata uno spettrometro di massa, i ricercatori possono misurare la massa di questi frammenti per determinare quanto questi pezzi della proteina scambiano rapidamente l'idrogeno per il deuterio. Un frammento della proteina che in gran parte è esposto all'acqua avrà un tasso di avvicendamento veloce, ma un frammento che viene da un sito sepolto dentro la proteina o è dissimulato da una molecola che lega alla proteina avrà un tasso di avvicendamento più lento.

“La spettrometria di massa di HDX apre una finestra che permette che guardiate dentro come le proteine si comportano nelle circostanze fisiologicamente pertinenti,„ su Anderson ha spiegato. “Fornisce i pezzi ad un puzzle che potete montare per mostrare come la loro forma tridimensionale cambia col passare del tempo.„

Il NIST HDX usato gruppo per confrontare e contrapporre CYP46A1 in quattro stati differenti: da solo, con colesterolo soltanto, con efavirenz soltanto e con colesterolo e efavirenz. Analisi successive delle torrenti risultanti dei dati sperimentali--un trattamento informaticamente intensivo che Anderson ha eseguito in triplice copia per assicurare ad accuratezza--rivelatore non solo dove la droga fissata all'enzima ma anche come il sito dell'colesterolo-associazione ha regolato nella risposta. I mutamenti strutturali hanno permesso a CYP46A1 di legare più strettamente le molecole del colesterolo di in assenza della droga.

Continuando con uno studio facendo uso di un metodo differente, il gruppo di Pikuleva più ulteriormente ha confermato il sito dell'associazione del efavirenz come determinato con HDX. La prova suggerisce forte, ha detto, alle dosi cento volte più in basso di quanto prescritto per il trattamento del HIV, il efavirenz potrebbe essere un'efficace terapia per il volume d'affari di stimolazione del colesterolo dal cervello e dal rallentamento o dall'impedire del morbo di Alzheimer.

Pikuleva ed i colleghi ora stanno cercando di ottenere il finanziamento per un test clinico sugli esseri umani per studiare gli effetti di piccole dosi di efavirenz.

Source:

National Institute of Standards and Technology (NIST)