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As doses minúsculas da droga anti-VIH podem ser eficazes para tratar a doença de Alzheimer

Para um caminho prometedor a tratar os pacientes de Alzheimer, “aponte aqui.” Aquele é o que o instituto nacional dos padrões de pesquisadores da tecnologia (NIST) recomendou os colaboradores que caçam para as moléculas que, ligando a uma enzima normalmente de ocorrência, rev acima da capacidade do cérebro para cancelar o colesterol--um impulso associado com as melhorias na memória e os outros benefícios nos estudos animais.

O alvo localizado pelos cientistas do NIST é onde uma droga anti-VIH aprovada -- efavirenz -- travas à enzima já responsável para aproximadamente 80 por cento da eliminação do colesterol do cérebro humano. Obtido com uma tecnologia pioneiro da átomo-substituição chamou a troca do hidrogênio-deutério (HDX), as mostras moleculars do mapa rodoviário como as pequenas quantidades da droga podem retroceder a enzima, chamadas CYP46A1, em uma engrenagem mais alta.

Com esta informação, uma equipe conduzida por Irina Pikuleva da universidade ocidental da reserva do caso tem agora o artigo completo atrás do mecanismo da droga da acção, evidência chave em sua proposta para lançar ensaios clínicos de efavirenz como o tratamento de um Alzheimer. A investigação analítica isso exps a dinâmica da conexão do colesterol-esclarecimento foi relatada em uma introdução recente do jornal da química biológica.

As análises de dados do HDX do NIST e de experiências da continuação ajudaram a explicar porque, nos estudos dos ratos, doses minúsculas da capacidade ascendente ramped da colesterol-remoção do efavirenz CYP46A1 quando as doses maiores tiveram um efeito de inibição.

A explicação: Em baixas doses, o efavirenz liga a um local na enzima que impulsiona a divisão do colesterol em um outro lugar na enzima, um aumento permitido por mudanças na forma iniciada pela droga. Em umas doses mais altas, contudo, as moléculas da droga começam a competir com o colesterol para o mesmo local onde o colesterol liga normalmente.

O efeito forma-em mudança do efavirenz “é um exemplo clássico de um princípio básico de biologia -- a estrutura determina a função,” Pikuleva disse. E o efeito pode ser dramático.

Em estudos do rato, a conexão da enzima-droga provocou um aumento de 40 por cento na divisão do colesterol e a remoção do cérebro. Em pessoa, o impulso é provável ser significativamente mais alto, Pikuleva disse, desde os jogos da enzima um o papel maior da eliminação no cérebro humano do que no rato.

Os estudos sobre dos 15 anos passados persuadiram a equipe de Pikuleva levar a cabo a estratégia do tratamento de um Alzheimer centrada sobre ratcheting acima as capacidades de CYP46A1, parte do colesterol-esclarecimento de uma grande família de ferro-conter as enzimas que influenciam fortemente como os processos de corpo se drogam.

Os estudos por outros cientistas que usaram manipulações genéticas em modelos do rato da doença de Alzheimer mostraram que pôr em marcha acima a actividade de CYP46A1 reduziu a revelação da chapa, ou grupos de proteína remendam beta amyloids chamados. Estes estudos igualmente relataram melhorias na memória e na aprendizagem. E, mesmo em ratos chapa-livres, normais, a remoção aumentada do colesterol conduziu à melhoria da memória.

Inversamente, os estudos do rato igualmente encontraram aquele suprimir CYP46A1 conduzido a aprender deficiências. Centrando-se sobre o efavirenz como parte de sua estratégia às drogas já-aprovadas do “repurpose”, a equipe ocidental do caso exps para descobrir como a droga estimula a actividade de enzima. As simulações computacionais e a modelagem sugeriram mais de 30 lugar na enzima onde a molécula do efavirenz pôde ligar.

Procurar joeirar abaixo das opções, Pikuleva girou para Kyle Anderson e colegas no instituto para a pesquisa da ciência biológica e da biotecnologia, uma parceria entre o NIST e a Universidade de Maryland.

Em análises de HDX, as proteínas são imergidas “na água pesada,” em que hidrogênio normal, contendo um único protão em seu núcleo, é substituído pelo deutério, um tipo mais raro de hidrogênio cujo o núcleo guardara um protão e o nêutron. A proteína e a água pesada trocam o hidrogênio e o deutério. Como a proteína troca para fora o hidrogênio para um deutério mais pesado, seus aumentos em massa. O processo envolve uma série de etapas que incluem extinguir--ou travando no deutério na proteína--e então quebrando a proteína em fragmentos electricamente cobrados para a análise. Com um dispositivo chamado um espectrómetro em massa, os pesquisadores podem medir a massa destes fragmentos para determinar como rapidamente estas partes da proteína trocam o hidrogênio pelo deutério. Um fragmento da proteína que seja expor pela maior parte à água terá uma taxa de câmbio rápida, mas um fragmento que venha de um local enterrado dentro da proteína ou é coberto acima por uma molécula que liga à proteína terá uma taxa de câmbio mais lenta.

De “a espectrometria em massa HDX abre um indicador que permita que você olhe dentro como as proteínas se comportam sob circunstâncias physiologically relevantes,” em Anderson explique. “Fornece as partes a um enigma que você possa montar para mostrar como sua forma tridimensional muda ao longo do tempo.”

O NIST HDX usado equipe para comparar e contrastar CYP46A1 em quatro estados diferentes: apenas, com colesterol somente, com efavirenz somente, e com colesterol e efavirenz. Análises subseqüentes das torrentes resultantes de dados experimentais--um processo computacionalmente intensivo que Anderson executasse a em três exemplares para assegurar a precisão--revelado não somente onde a droga anexada à enzima mas também como o local colesterol-obrigatório ajustou na resposta. As mudanças estruturais permitiram CYP46A1 de ligar mais firmemente moléculas do colesterol do que na ausência da droga.

Continuando com um estudo usando um método diferente, a equipe de Pikuleva confirmou mais o local do emperramento do efavirenz como determinado com HDX. A evidência sugere fortemente, disse, em doses cem vezes mais baixo prescrito do que tratando o VIH, o efavirenz pôde ser uma terapia eficaz para o retorno de estimulação do colesterol do cérebro e de retardar ou de impedir a doença de Alzheimer.

Pikuleva e os colegas agora estão procurando obter o financiamento para um ensaio clínico em seres humanos para investigar os efeitos de doses pequenas do efavirenz.

Source:

National Institute of Standards and Technology (NIST)