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Las dosis minúsculas de la droga anti-VIH pueden ser efectivas para tratar la enfermedad de Alzheimer

Para un camino prometedor a tratar a los pacientes de Alzheimer, “apunte aquí.” Eso es lo que aconsejó el instituto nacional de patrones de los investigadores de la tecnología (NIST) a los colaboradores que cazaban para las moléculas que, conectando a una enzima normalmente de ocurrencia, rev encima de la capacidad del cerebro para autorizar el colesterol--un alza asociada a mejorías en memoria y a otras ventajas en los estudios animales.

Está donde el objetivo establecido claramente por los científicos del NIST una droga aprobada anti-VIH -- efavirenz -- cerrojos a la enzima ya responsable del cerca de 80 por ciento de la eliminación del colesterol del cerebro humano. Obtenido con una tecnología punta de la átomo-substitución llamó la cantina del hidrógeno-deuterio (HDX), las demostraciones moleculares del mapa itinerario cómo las pequeñas cantidades de la droga pueden golpear la enzima con el pie, llamadas CYP46A1, en un engranaje más alto.

Con esta información, las personas llevadas por Irina Pikuleva de la universidad occidental de la reserva del caso ahora tienen la historia completa detrás del mecanismo de la droga de la acción, pruebas dominantes en su oferta para poner en marcha juicios clínicas del efavirenz como tratamiento de un Alzheimer. El investigar analítico eso expuso la dinámica de la conexión del colesterol-claro fue denunciado en una aplicación reciente el gorrón de la química biológica.

Los análisis de los datos del HDX del NIST y de los experimentos de la continuación ayudaron a explicar porqué, en estudios de ratones, las dosis minúsculas de la capacidad alta en rampa del colesterol-retiro del efavirenz CYP46A1 mientras que dosis más grandes tenían un efecto inhibidor.

La explicación: En las dosis inferiores, el efavirenz ata a un sitio en la enzima que refuerza avería del colesterol en otra situación en la enzima, un aumento habilitado por los cambios en la forma iniciada por la droga. En dosis más altas, sin embargo, las moléculas de la droga comienzan a competir con el colesterol para el mismo sitio en donde el colesterol ata normalmente.

El efecto forma-cambiante del efavirenz “es un ejemplo clásico de un principio básico de la biología -- la estructura determina la función,” Pikuleva dijo. Y el efecto puede ser dramático.

En estudios del ratón, la conexión de la enzima-droga accionó un aumento del 40 por ciento en avería del colesterol y retiro del cerebro. En gente, el alza es probable ser importante más alta, Pikuleva dijo, desde los juegos de la enzima al papel más grande de la eliminación en el cerebro humano que en el ratón.

Los estudios durante de los últimos 15 años persuadieron a las personas de Pikuleva de perseguir la estrategia del tratamiento de un Alzheimer centrada en ratcheting hacia arriba las capacidades de CYP46A1, parte del colesterol-claro de una familia grande de hierro-contener las enzimas que influencian fuertemente cómo los procesos de carrocería drogan.

Los estudios por otros científicos que utilizaron manipulaciones genéticas en modelos del ratón de la enfermedad de Alzheimer mostraron que la puesta en marcha con manivela hacia arriba de actividad de CYP46A1 redujo el revelado de la placa, o los grupos de proteína juntan las piezas de los amiloides beta llamados. Estos estudios también denunciaron mejorías en memoria y el aprendizaje. Y, incluso en ratones placa-libres, normales, el retiro creciente del colesterol dio lugar a la mejoría de la memoria.

Inversamente, los estudios del ratón también encontraron eso el suprimir de CYP46A1 llevado a aprender deficiencias. Centrándose en efavirenz como parte de su estrategia a las drogas ya-aprobadas del “repurpose”, las personas occidentales del caso se establecieron para destapar cómo la droga estimula la actividad enzimática. Las simulaciones de cómputo y el modelado sugirieron más de 30 situaciones en la enzima en donde la molécula del efavirenz pudo atar.

El intentar aventar abajo de las opciones, Pikuleva giró a Kyle Anderson y colegas en el instituto para la investigación de la ciencia biológica y de la biotecnología, una sociedad entre el NIST y la Universidad de Maryland.

En análisis de HDX, las proteínas se sumergen en “agua pesada,” en qué hidrógeno normal, conteniendo un único protón en su núcleo, es reemplazado por el deuterio, un tipo más raro de hidrógeno cuyo núcleo espere un protón y el neutrón. La proteína y el agua pesada intercambian el hidrógeno y el deuterio. Como la proteína intercambia fuera el hidrógeno por un deuterio más pesado, sus aumentos en masa. El proceso implica una serie de pasos que incluyan el enfriamiento--o poniendo el seguro en el deuterio en la proteína--y entonces rompiendo la proteína en los fragmentos eléctricamente cargados para el análisis. Con un dispositivo llamado un espectrómetro de masas, los investigadores pueden medir la masa de estos fragmentos para determinar cómo estos pedazos de la proteína intercambian rápidamente el hidrógeno para el deuterio. Un fragmento de la proteína que se expone en gran parte al agua tendrá un tipo de cambio rápido, pero un fragmento que venga de un sitio soterrado dentro de la proteína o es revestido hacia arriba por una molécula que ata a la proteína tendrá un tipo de cambio más lento.

La “espectrometría de masa de HDX abre una ventana que permita que usted observe hacia adentro en cómo las proteínas se comportan bajo condiciones fisiológico relevantes,” Anderson explicó. “Ofrece los pedazos a un rompecabezas que usted pueda montar para mostrar cómo su forma tridimensional cambia en un cierto plazo.”

El NIST HDX usado personas para comparar y para poner en contraste CYP46A1 en cuatro diversos estados: solamente, con colesterol solamente, con el efavirenz solamente, y con colesterol y efavirenz. Análisis subsiguientes de los torrentes resultantes de datos experimentales--un proceso de cómputo intensivo que Anderson se realizó en triplicado para asegurar a exactitud--revelado no sólo donde la droga sujetada a la enzima pero también cómo el sitio colesterol-obligatorio ajustó en la reacción. Los cambios estructurales permitieron a CYP46A1 atar las moléculas del colesterol más apretado que en ausencia de la droga.

Siguiendo con un estudio usando un método diferente, las personas de Pikuleva confirmaron más lejos el sitio del atascamiento del efavirenz según lo determinado con HDX. Las pruebas sugieren fuertemente, ella dijo, en las dosis cientos veces más bajo que prescrito para tratar el VIH, el efavirenz pudo ser una terapia efectiva para la rotación estimulante del colesterol del cerebro y de reducir o de prevenir la enfermedad de Alzheimer.

Pikuleva y los colegas ahora están intentando obtener el financiamiento para una juicio clínica en seres humanos para investigar los efectos de pequeñas dosis del efavirenz.

Source:

National Institute of Standards and Technology (NIST)